利希普坦晶型Ⅳ及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗心力衰竭藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及利希普坦（lixivaptan)或 式（I)的N-[3-氯-4-(10，11-二氫-511-吡咯并[2，1-(3][1，4]苯并二氮雜卓-10-基羰 基）苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型IV及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制 造治療低鈉血癥藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 精氨酸加壓素（AVP)又稱后葉加壓素、抗利尿激素，是由下丘腦產(chǎn)生和垂體釋放 的一種9肽環(huán)狀激素，通過與不同的AVP受體亞型結(jié)合產(chǎn)生抗利尿、收縮血管、加強(qiáng)記憶、參 與體溫和免疫調(diào)節(jié)、參與社會行為調(diào)節(jié)等不同的生理作用。AVP受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體， 根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制的不同分為3種亞型：Vla、Vlb和V2受體。Via受體主要分布于血管平滑肌 細(xì)胞、血小板、腎上腺皮質(zhì)和子宮肌層等部位，主要介導(dǎo)血管收縮、血小板聚集及子宮收縮。 Vlb受體主要分布于垂體前葉，介導(dǎo)ACTH釋放；V2受體位于腎臟集合管細(xì)胞，主要參與調(diào)節(jié) 集合管對水的通透性。AVP參與了雷諾氏綜合征、痛經(jīng)、早產(chǎn)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分 泌紊亂、抑郁癥、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊亂綜合癥等疾病的過程， 因此，AVP受體拮抗劑一直是世界范圍內(nèi)研究的熱點(diǎn)。
[0003] 人們開發(fā)AVP受體拮抗劑的興趣開始于20世紀(jì)60年代初肽類AVP受體拮抗劑的 開發(fā)。然而，這些肽類化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，雖然在動物實(shí)驗(yàn)中有拮抗 作用，但對人體的AVP受體拮抗活性較弱，很難作為理想藥物進(jìn)一步開發(fā)。從1991年第一 個(gè)非肽類AVP受體拮抗劑0PC-21268在日本發(fā)現(xiàn)以來，一系列非肽類AVP受體拮抗劑相繼 問世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陸續(xù)在國外獲批上市。這些非肽類化合物比 先前的肽類化合物具有更好的生物利用度和較長的生物半衰期。因此，尋找高效的非肽類 AVP受體拮抗劑一直是藥學(xué)工作者的工作重點(diǎn)。
[0004] 利希普坦（Lixivaptan，1)是由美國惠氏（wyeth)公司研發(fā)的一種非肽類口服選 擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，化學(xué)名為N-[3-氯_4_(10, 11-二氫-5H-吡咯并[2, 1-c] [1，4]苯并二氮雜卓-10-基羰基）苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。臨床研究表明，與傳統(tǒng) 利尿劑相比，利希普坦在用于治療充血性心力衰竭（CHF)、肝硬化并發(fā)低鈉血癥和抗利尿激 素分泌失調(diào)綜合征（SIADH)病人時(shí)，其在提高自由水清除率的同時(shí)并不影響腎鈉的排出， 也不會激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并具有較高的安全性和耐受性。利希普坦對V2受體的選擇性 高于2009年5月美國FDA批準(zhǔn)的托伐普坦，已在美國完成治療低鈉血癥的III期臨床研究， 處于預(yù)注冊階段。
[0005]文獻(xiàn)（Journalofmedicinalchemistry, 1998, 41 (14) : 2442-2444.)報(bào)道利希普 坦有兩條合成路線，路線一是以10,II-二氫-5H-R比略并[2,l_c] [1，4]苯并二氣雜卓（2) 為原料，依次與2-氯-4-硝基苯甲?；?-氟-2-甲基苯甲?；鶎?，制得1 ;路線二是 先將2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（5)和5-氟-2-甲基苯甲酰氯（7)對接，經(jīng)水解，酰氯化等 反應(yīng)制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰）氨基]苯甲酰氯（10)，再與2反應(yīng)制得1。由 于原料2價(jià)格昂貴，路線一以2為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)，其利用率較低，生產(chǎn)成本較高。因 此本研究參考路線二，以2-氯-4-硝基苯甲酸（3)為起始原料，經(jīng)酯化，氫化還原，酰基化， 水解，酰氯化等反應(yīng)制得10 ; 10再與2經(jīng)N-酰基化反應(yīng)制得1。1合成路線如下。
[0006]
[0009]分子式：C27H21C1FN302
[0010]分子量：473.93
[0011] 該產(chǎn)品的制備方法國外已有報(bào)道，如文獻(xiàn)Journalofmedicinal chemistry, 1998, 41 (14) : 2442-2444?和US, 5516774 [P]，1996-5-14。目前，利希普坦 (lixivaptan)在國外處于III期臨床研究階段，有良好的發(fā)展前景，鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià) 值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的化合物是重要的。
[0012] 本發(fā)明人重復(fù)了文獻(xiàn)US，5516774的方法，得到的利希普坦純度為97. 5 %， mpl91-195°C，經(jīng)多個(gè)批次的研究，熔點(diǎn)一致，其粉末X-射線衍射圖見附圖1。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供利希普坦晶型IV。
[0014] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供利希普坦晶型IV的制備方法。
[0015] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供利希普坦晶型IV作為有效成分，以及含有一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其作為精氨酸加壓素受體拮抗劑 的應(yīng)用。
[0016] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0017] 本發(fā)明的利希普坦具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0018]
[0019] 利希普坦晶型IV具有以下特征：
[0020] 用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有下 列衍射角（20)，晶面間距（d值）和強(qiáng)度（％)，20的誤差為0.2。見表1，詳見說明書附 圖2。
[0021] 表1利希普坦晶型IV測定結(jié)果
[0022]
[0023]

[0024]利希普坦晶型IV，純度為 99.8%，mpl71. 1-172. 6°C。
[0025] 用于制備利希普坦晶型IV的利希普坦，可由兩種合成方法制得。如文獻(xiàn)Journal ofmedicinalchemistry, 1998, 41(14) :2442-2444?和US, 5516774[P]，1996-5-14.報(bào)道的 方法。本發(fā)明采用的路線用反應(yīng)式表示如下：
[00261
[0027]合成的利希普坦，經(jīng)核磁共振氫譜0H-NMR)、質(zhì)譜（MS)、紅外光譜（IR)等確證 其化學(xué)結(jié)構(gòu)（質(zhì)譜見附圖3)。測試儀器為Bruker AV 400型核磁共振儀，氘代試劑為 Cambridge Isotope Laboratories公司的DMS0_d6〇
[0028] ESI-HRMS(m/z) :474. 17[M+H]+; 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) S :l〇. 49(s，1H)，7. 84(s ,1H), 7. 40 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 7. 33 (d, J = 8. 4Hz, 3H), 7. 23 (t, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 13 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 7. 05 (d, J = 6. 8Hz, 1H), 6. 82 (s, 1H), 5. 94 (d, J = 32Hz, 2H), 5. 23 (br, 4H),