一種頭孢呋辛酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及一種頭孢呋辛酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢呋辛酯由英國葛蘭素公司開發(fā)成功，屬于第二代頭孢菌素，具有抗菌譜廣，作 用強(qiáng)，其對細(xì)菌所產(chǎn)生破壞藥物作用的水解酶具有高度的穩(wěn)定性，在臨床治療中極少發(fā)生 不良反應(yīng)，在國內(nèi)外得到廣泛使用。
[0003] 文獻(xiàn)和專利報道的主要合成方法為：
此方法不足之處在于產(chǎn)品色級較低，有關(guān)物質(zhì)難以控制，質(zhì)量不穩(wěn)定等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明為解決上述缺點(diǎn)提供了一種頭孢呋辛酯合成的新的合成方法，該方法減少 了產(chǎn)品的雜質(zhì)含量，改善了產(chǎn)品的顏色問題。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是在反應(yīng)過程中對分子中的羧基用重氮 二苯甲烷進(jìn)行了保護(hù)，避免關(guān)鍵的合成步驟產(chǎn)生眾多雜質(zhì)。最終對產(chǎn)品進(jìn)行了重結(jié)晶，大大 提高了產(chǎn)品的純度和外觀。
[0006] 本發(fā)明具體的反應(yīng)路線如下所示：
[0007]具體包括以下步驟： 第一步：將二苯基重氮甲烷于低溫下加入去氨甲酰頭孢呋辛酸溶液中，室溫左右反應(yīng)， 反應(yīng)完經(jīng)分液，萃取，洗滌，干燥，蒸除溶劑，得到去氨甲酰頭孢呋辛酸二苯甲酯。
[0008] 第二步：將三氯乙酰異氰酸酯低溫下加入去氨甲酰基頭孢烷酸二苯酯溶液中，室 溫反應(yīng)結(jié)束過濾，再用堿液處理濾餅，經(jīng)萃取，洗滌，干燥，濃縮，重結(jié)晶得孢呋辛酸二苯甲 酯。
[0009] 第三步：將頭孢呋辛二苯甲酯溶于溶劑，加入三氟乙酸脫除二苯甲保護(hù)基，得頭孢 呋辛酸。
[0010] 第四步：在低溫堿性環(huán)境下，將頭孢呋辛酸與1-乙酰氧-1-溴乙烷縮合，經(jīng)后處 理，重結(jié)晶得純頭孢呋辛酯純品。
[0011] 上述技術(shù)方案中，第一步去氨甲酰頭孢呋辛酸二苯基重氮甲烷摩爾比為 優(yōu)選1:5,所用溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，優(yōu)選乙酸乙酯，反應(yīng)溫度0-30°C，優(yōu)選20-25°C。
[0012] 上述技術(shù)方案中，第二步反應(yīng)選用的溶劑為丙酮，選用的堿為碳酸鈉，碳酸鉀，三 乙胺等，萃取選用的溶劑為乙酸乙酯。
[0013] 上述技術(shù)方案中，第三步脫保護(hù)選用的催化劑為三氟乙酸，體積用量為原料質(zhì)量 的1-3倍，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，苯甲醚，甲叔醚，四氫呋喃等。
[0014] 上述技術(shù)方案中，第四步選用的溶劑為水，N，N-二甲基甲酰胺等，堿催化劑為碳酸 鉀，碳酸鈉，三乙胺等，優(yōu)選三乙胺。
[0015] 通過上述方法的實(shí)施，所得到的頭孢呋辛酯的純度大于99. 2%，以頭孢呋辛計含量 約80-85%，優(yōu)于國家標(biāo)準(zhǔn)(大于75%)。
【附圖說明】 [0016] ：圖1為頭孢呋辛酯質(zhì)量檢測圖譜。
[0017] 以下通過實(shí)施例形式再對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)就此理解為本 發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普 通技術(shù)知識和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0018] 實(shí)施實(shí)例1去氨甲?；^孢烷酸二苯酯合成 1L三口瓶，加入38. 1g(0.1mol)去氨甲酰酰頭孢呋辛酸，381ml乙酸乙酯，38. 1mL DMF，攪拌冷卻到0-5 °C，緩慢加入97. 5g(0.5mol)二苯重氮甲烷的290mL乙酸乙酯溶 液，加完升至20-25°C攪拌過夜。加入380mL水，攪拌分層。分液后水層用75mL乙酸乙酯 萃取兩次，合并有機(jī)相，用380mL飽和鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得產(chǎn) 品 49.7g(91%)。
[0019] 實(shí)施實(shí)例2頭孢呋辛二苯甲酯合成 1L三口瓶，加入27.4g(0.05mol)去氨甲酰基頭孢烷酸二苯酯，274mL丙酮，攪拌溶 解，冷卻至-10 °C，緩慢向反應(yīng)液中滴加7. 5mL三氯乙酰異氰酸酯和22. 5mL丙酮的混合 溶液，滴完升至室溫攪拌2h，收集固體，丙酮洗滌。將固體轉(zhuǎn)入瓶中，加入5.4g碳酸鈉108 g水，432mLTHF的混合溶液，室溫攪拌3h，減壓蒸除THF，剩余水溶液用275mL乙酸乙酯 萃取兩次，合并油相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾。剩余用二氯甲烷/正己烷 重結(jié)晶得17. 1g產(chǎn)品（58%)。
[0020] 實(shí)施實(shí)例3頭孢呋辛酸合成 1L三口瓶，加入20g頭孢呋辛二苯甲酯，40mL二氯甲烷，30mLTFA，8mL甲叔醚，室 溫攪拌30min，攪拌結(jié)束減壓濃縮除去二氯甲烷和TFA，濃縮完加入80mL甲叔醚，攪拌，析 出固體，過濾，40mL甲叔醚洗滌3次，干燥得13. 7g(96%)產(chǎn)品。
[0021] 實(shí)施實(shí)例4頭孢呋辛酯制備 500mL三口瓶，加入100mLDMF，20g頭孢呋辛酸，2g碳酸鉀，冷卻至0 °C，滴加1-乙 酰氧-1-溴乙烷，滴完維持〇 °C攪拌3h，加入300mL乙酸乙酯，200mL5%碳酸氫鈉水溶 液，攪拌2h，分層，油相用飽和鹽水洗滌，加入2g活性炭，40g無水硫酸鈉，攪拌，過濾，濾 液濃縮去2/3溶劑，加入200mL正己烷，攪拌析晶2h，過濾，乙酸乙酯/正己烷混合溶劑 洗滌，干燥，得純頭孢呋辛酯21. 4g(89%)，檢測產(chǎn)品純度99. 26%，見圖1。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢呋辛酯的制備方法，其包括如下步驟： 1) 去氨甲酰頭孢呋辛酸二苯甲酯的制備在0-5°C將去氨甲酰頭孢呋辛酸溶于溶劑，滴加二苯基重氮甲烷，反應(yīng)，后處理，得到去 氨甲酰頭孢呋辛酸二苯甲酯； 2) 頭孢呋辛酸二苯甲酯的制備將去氨甲酰基頭孢烷酸二苯酯溶于丙酮，冷卻至-l〇°C，滴加三氯乙酰異氰酸酯丙酮的 混合溶液，反應(yīng)完，經(jīng)后處理得頭孢呋辛酸二苯甲酯； 3) 頭孢呋辛酸的制備將頭孢呋辛二苯甲酯溶于溶劑，加入三氟乙酸脫除二苯甲保護(hù)基，蒸除溶劑，得頭孢呋 辛酸； 4) 頭孢呋辛酯的制備控制在5°C以下，將頭孢呋辛酸與1-乙酰氧-1-溴乙烷在堿催化下反應(yīng)，經(jīng)后處理得純 頭孢呋辛酯純品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所用的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯，去氨 甲酰酰頭孢呋辛酸與二苯重氮甲烷摩爾比為反應(yīng)溫度為0-30 °C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)去氨甲?；^孢烷酸二苯酯和三氯乙酰異氰酸 酯反應(yīng)所用溶劑為丙酮，反應(yīng)溫度為-20~0 °C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟3)所用的脫二苯甲基保護(hù)基所用催化劑為三氟乙 酸，所用溶劑為二氯甲烷，三氟乙酸，甲叔醚混合溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟4)所用的堿催化劑為碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺，二 甲基甲酰胺等，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯和正己烷。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛酯的制備方法，包括如下步驟1）將去氨甲酰頭孢烷酸與二苯基重氮甲烷反應(yīng)生成乙?；?頭孢烷酸酸二苯甲酯；2）去氨甲酰頭孢烷酸酸二苯甲酯與三氯乙酰異氰酸酯反應(yīng)生成頭孢呋辛酸二苯甲酯；3）頭孢呋辛酸二苯甲酯水解成頭孢呋辛酸；4）頭孢呋辛酸和1-乙酰氧-1-溴乙烷反應(yīng)生成頭孢呋辛酯。本發(fā)明在制備頭孢呋辛酯過程中用二苯基重氮甲烷對羧基進(jìn)行了保護(hù)，有利于產(chǎn)品生成，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的含量。
【IPC分類】C07D501/34, C07D501/04
【公開號】CN105131016
【申請?zhí)枴緾N201510470056
【發(fā)明人】何佳, 汪武衛(wèi), 陳潔, 劉興超, 王棟
【申請人】江蘇正大清江制藥有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月4日