一種雙組份催化劑合成n,o—雙(三甲硅基)乙酰胺的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙組份催化劑合成N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺的方法，屬于有機 合成技術領域。
【背景技術】
[0002]N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺（以下簡稱為BSA)是重要的有機硅保護劑。有機硅 保護劑是指有機合成中用于保護各種有機官能團的一種有機硅烷化試劑。有機合成中，如 果分子中幾個部位或官能團可能發(fā)生反應，若只希望在某一部位或官能團上發(fā)生反應，而 且又找不到選擇性的反應條件或試劑，此時可將不希望發(fā)生反應的部位保護起來，等達到 目的之后再恢復原來的官能團。有機硅保護劑一般可分為三甲基硅型、單官能位阻型、雙官 能位阻型和特種型四大類。BSA是最常用的三甲基硅型保護劑，主要用于氨基酸、竣酸、醇和 酰胺的硅烷化保護，是中性硅烷化保護劑，具有低毒、易反應、易除去等性質，在分析化學、 有機合成、藥物及天然物質改性等方面的應用日益受到重視。
[0003]BSA產品作為重要的醫(yī)藥中間體，用于制備頭孢類藥物及其中間體，如合成頭孢匹 胺酸、合成丙二醇頭孢曲嗪、合成7-A甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二 甲基酯、合成7 0 -氨基-7a-甲氧基-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-頭孢 烯-4-羧酸二苯甲酯等；合成選擇性膽固醇吸收抑制劑原料藥依澤替米貝；作為色譜載體 的鈍化和樣品極性基團的改性劑，對多種使用常規(guī)色譜分析不能進行定性、定量分析的化 合物進行分析得到滿意的結果。近些年隨著我國有機硅化學技術的迅速完善、發(fā)展，使有機 硅化合物作為藥物合成試劑以及中間體的相關性研究得到了普遍重視。BSA在有機合成中 日益得到廣泛應用，特別是對化合物結構中含不飽和鍵、羥基、羰基、羧基、氨基及其它官能 團的保護，BSA發(fā)揮了更加重要的作用。
[0004] 現(xiàn)有的BSA合成方法主要有： 中國專利（申請?zhí)?200410044929. 0)提出了BSA生產工藝，其主要操作是：合成時向反 應釜投入三乙胺和乙酰胺，攪拌1小時，然后在隊氣體的保護下，向反應釜內滴加三甲基 氯硅烷，控制溫度在< 50°C范圍內，2-6小時內加注完，然后在40-65°C內保護反應8-16個 小時，反應結束后降溫至35°C以下，出料；將反應完的物料加到封閉離心機內進行固液分 離，母液送濃縮釜內進行濃縮，濃縮后的母液在60-100°C，壓力為-0. 2至-0. 998大氣壓、 塔高6-15米條件下進行精餾得到的無色透明液體。該工藝主要不足是：（1)反應時間長， 反應時間超過10小時；(2)反應在常壓下進行，盡管使用N2氣體的保護，反應體系不可避免 進入空氣并帶入水分，會發(fā)生其它副反應；（3)在真空度為0. 2至0. 998大氣壓、塔高6-15 米條件下進行精餾，動力消耗大，能耗高，尤其要達到真空度為〇. 998大氣壓的條件，耗電 太大。
[0005] 中國專利（申請?zhí)?200810120760. 0)提出了是以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料， 以巰基化合物為催化劑，通過反應精餾合成BSA的方法。在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計、 磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0. 24mol)三甲基硅基咪唑和 1.5g(0.01mol)2-巰基苯并噻唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅 基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開磁力攪拌，減壓，控制反應壓力為真空 度0. 08MPa，控制反應釜溫度在160°C左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應邊精餾， 收集90°C以下的餾分即為BSA粗品，控制反應時間為5小時。然后，粗品經精餾得到高含 量的BSA純品，收率85%，含量99. 2%。該工藝主要不足是：（1)產生副產物乙腈和硅醚， 進而會發(fā)生其它一些副反應；（2)反應溫度高，反應釜溫度控制在160°C左右，耗能較大，易 造成BSA損失；（3)即使在真空度0. 08MPa條件下，反應時間也長達5小時；（4)生產成本 高，對原料三甲基硅咪唑質量要求高。
[0006] 法國專利（專利號：FR2574079)提出一項合成BSA的路線，該方法以六甲基二硅 氮烷為原料，先和乙酸酐反應，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反應生成BSA。該工藝主要不足 是：（1)雖然這個反應只產生乙酰胺和三甲基氯硅烷反應中一半量的三乙胺鹽酸鹽，但是 它又產生了三甲基硅烷化的醋酸鹽，極易堵塞管路，嚴重影響反應進行；（2)副反應增加、 副產物增多，生產成本高；（3)成品純度低，雜質數(shù)量及含量均偏高。
[0007] 美國專利(專利號：US4276423)提出了采用三甲基硅基咪唑與N-三甲基硅基乙酰 胺制備BSA的方法。反應體系溫度調節(jié)在120-170°C，真空度65mmHg柱，邊反應邊蒸餾，反 應收率90%以上。該工藝主要不足是：（1)三甲基硅基咪唑與N-三甲基硅基乙酰胺會發(fā)生 可逆反應，反應溫度高；（2)由于副反應多，產品中雜質數(shù)量多、含量高：（3)采用邊反應邊 蒸餾工藝，工業(yè)化生產實施難度大。
[0008] 近幾年來，隨著第三代新型頭孢類抗生素的研發(fā)及臨床使用的成功，藥物合成中 對BSA純度要求越來越高，常規(guī)純度99.0(GC)%已不能滿足要求；此外，利用MEMS(微機 電系統(tǒng)）為技術依托的用于分離并檢測癌細胞的MEMS細胞捕獲芯片在使用中必須使用純 度99. 5 (GC) %以上的BSA，否則檢測結果沒有任何意義；其它幾個注射用頭孢類抗生素合成 必須使用純度99. 5 (GC) %以上的BSA，否則肌體注射后副反應尤其是重度副反應頻頻發(fā)生 甚至出現(xiàn)死亡。國內外現(xiàn)有BSA生產工藝大多存在反應時間長、生產成本高、產品純度在 99. 0(GC)%左右，產品穩(wěn)定性差(放置一段時間產品出現(xiàn)顏色變黃、有絮狀物等)。因此，開發(fā) 一種同時提高BSA的純度與收率的生產方法，對促進行業(yè)發(fā)展，有重要的經濟意義和社會 效益。

【發(fā)明內容】

[0009] 針對國內現(xiàn)有BSA生產中存在的反應溫度高、反應時間長、產品純度低雜質含量 高、提高了收率而成本升高等問題，本發(fā)明提供一種雙組份催化劑合成N，0-雙（三甲硅 基）乙酰胺的方法，以國內易得的二甲基氯硅烷、二乙胺和乙酰胺為原料，加入另外有機堿 作為縛酸劑同時起到催化作用，在低真空度下進行反應，用循環(huán)栗強制循環(huán)除了促進反應 進行外，將反應生成的鹽酸鹽及時從反應體系中移除，大大加快了反應速度；采用真空條件 下精餾，產品質量穩(wěn)定且保存時間長。
[0010] 本發(fā)明實現(xiàn)的發(fā)明目的為： (1) 縮短反應時間； (2) 降低反應溫度，將反應溫度降低為40°C以下； (3) 將產品BSA純度提高到99. 5%(GC)以上； (4) 減少雜質數(shù)量，減少雜質含量，尤其要降低產品中聚硅烷、聚氧硅烷等復雜結構化 合物含量； (5) 降低產品中胺含量； (6) 提高收率的同時，降低生產成本； (7) 產品貯存穩(wěn)定性好。
[0011] 本發(fā)明的反應原理如下： 在BSA合成反應中，三甲基氯硅烷和乙酰胺作為直接原料進行反應，三乙胺作為縛酸 劑來中和三甲基氯硅烷和乙酰胺生成的HC1，使介質保持中性或弱堿性，以提高酰化反應的 收率，反應方程式簡示如下：
為解決以上技術問題，本發(fā)明采用的技術方案如下： 一種雙組份催化劑合成N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺的方法，包括三甲基氯硅烷加料， 合成釜加料，調節(jié)三甲基氯硅烷滴加速度、溫度，反應。
[0012] 以下是對上述技術方案的進一步改進： 所述合成釜加料，將乙酰胺、三乙胺、催化劑二甲基苯胺與催化劑咪唑加入合成釜；所 述乙酰胺與三乙胺重量比為1:3. 60-3. 94。
[0013] 所述催化劑二甲基苯胺用量為乙酰胺重量的0. 1-0. 5%。
[0014] 所述催化劑咪唑用量為乙酰胺重量的0.08-0. 6%。
[0015] 所述三甲基氯硅烷加料，三甲基氯硅烷的加入量與乙酰胺的重量比為3. 77-4. 03: 1〇
[0016] 所述合成釜加料，原料加完后，開始攪拌，攪拌器轉速設定為85-100RPM，攪拌 45-55分鐘后，調整合成釜真空度為0. 01-0. 025MPa。
[0017] 所述調節(jié)三甲基氯硅烷滴加速度、溫度，控制滴加溫度33-39°C，三甲基氯硅烷控 制在90-110分鐘內加完。
[0018] 所述反應，三甲基氯硅烷滴加完畢，繼續(xù)保持反應溫度為33_39°C，保持合成釜真 空度為〇. 01-0. 〇25MPa，循環(huán)栗繼續(xù)循環(huán)120-150分鐘，反應結束。
[0019]