一種炔基酮化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酮化合物的合成方法，更特別地涉及一種炔基酮化合物的合成方 法，屬于有機合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 有關(guān)酮類化合物的a _烷基化反應(yīng)方法是一種具有挑戰(zhàn)性的研究工作，這主要是 由于a -H的弱酸性導(dǎo)致的。
[0003] 非活潑酮類化合物在水中的pKa值范圍為18-20,這表明了a位置處的弱酸性環(huán) 境使得烷基化的反應(yīng)條件更為苛刻?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報道也常常采用強堿來活化金屬烯醇或轉(zhuǎn)化 酮為親核烯胺、硅烯醇醚等等。
[0004] 到目前為止，眾多科研人員已經(jīng)開發(fā)了多種酮類化合物的a _烷基化反應(yīng)，例如：
[0005] Song Liu等（"The Direct Asymmetric a Alkylation of Ketones by B.爾n&ted Acid Catalysis"，Angew. Chem. Int. Ed.，2012, 124, 1935-1938)報道了一種布朗斯特酸催 化的不活潑酮的直接烷基化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Hu Xiaohong 等（"Palladium-Catalyzed Allylic Alkylation of Simple Ketones with Allylic Alcohols and Its Mechanistic Study'，，Angew. Chem. Int. Chem.，2014, 126, 6894-6898)報道了一種鈀催化、由烯丙醇與酮類化合物進(jìn)行的烯丙基化 反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，盡管有諸多現(xiàn)有技術(shù)均報道了酮類化合物的烷基化反應(yīng)，但這些方法 常采用較為活潑的底物，這導(dǎo)致了合成方法受到限制。
[0010] 通過對現(xiàn)有技術(shù)的深入了解和實驗研究，本發(fā)明旨在提供一種炔基酮化合物的合 成方法，其采用了復(fù)合催化體系而實現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的高效、快速制備，拓展了底物的使用范 圍，滿足了工業(yè)化的應(yīng)用需求，具有一定的市場潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示炔基酮化合物的合 成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，向反應(yīng)釜中加入式（I)化合物、式（II)化合物和有 機溶劑，升溫至40-50°C攪拌混合10分鐘，然后加入催化劑和助劑，并保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng) 3-5小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R為^(^-(^烷氧基或鹵素；
[0015] Ari、Ar2各自獨立地選自未取代苯基、帶有取代基的苯基、未取代噻吩基或帶有取 代基的噻吩基，所述取代基為CfC 6烷基或C ^(^烷氧基。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定義的" C「(：6烷基"與0 原子相連后的基團。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比為4:0. 5:0. 5的銀鹽、三氟甲 磺酸錫和四苯基卟啉的混合物。
[0020] 其中，所述銀鹽為對甲苯磺酸銀、AgSbFf^ AgNTf 2中的任意一種，最優(yōu)選為 AgNTf2〇
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三氟乙酸銅或乙酸銅，最優(yōu)選為三氟乙 酸銅。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為四氫呋喃（THF)、2_甲基四氫呋喃 (2-MeTHF)、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、四氯化碳、乙醚等中的任何一種 或任意多種的混合物，最優(yōu)選為2-MeTHF與異丙醇的混合物，其中2-MeTHF與異丙醇的體積 比為1:3。
[0023] 其中，所述有機溶劑的用量并無特別的限定，可根據(jù)反應(yīng)的需要進(jìn)行合適的選擇， 這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所具有的常規(guī)能力和技術(shù)知識。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1-2,非限定性地例如可1:1、1:1. 5或1:2。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 12-0. 18,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的銀鹽、三氟甲磺酸錫 和四苯基卟啉的總摩爾用量的比為1:0. 12-0. 18,例如可為1:0. 12、1:0. 14、1:0. 16或 1:0. 18〇
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 3,例 如可為 1:0. 1、1:〇. 2 或 1:0. 3。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 體系過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，然后用乙酸 乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將所得殘留物過300-400目硅 膠柱色譜分離，以體積比為1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，從而得到所述式 (III)化合物。
[0028] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種炔基酮化合物的合成方法，該方法通過三組分催化 劑、助劑和有機溶劑的協(xié)同增效作用，從而有效地增大了產(chǎn)物的產(chǎn)率，獲得了極為優(yōu)異的技 術(shù)效果，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0029] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0030] 實施例1
[0031]
[0032] 在氮氣氛圍下，向反應(yīng)爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II)化合 物和適量有機溶劑（為體積比1:3的2-MeTHF與異丙醇的混合物），升溫至40°C攪拌混合 10分鐘，然后加入12mmol催化劑（為9. 6mmol AgNTf2、1. 2mmol三氟甲磺酸錫和1. 2mmol四 苯基卟啉的混合物）和lOmmol助劑三氟乙酸銅，并在該溫度下保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時。
[0033] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉 水溶液，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 將所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作為洗脫劑，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 6%。
[0034] 蟲 NMR(CDC13, 400MHz) : S 7. 96 (d，J = 6. 8Hz，2H)，7. 55-7. 51 (m，3H)，7. 47-7. 41 ( m, 2H), 7. 36-7. 31 (m, 4H), 7. 28-7. 24 (m, 4H), 4. 66 (dd, J = 7. 6Hz, 6. 4Hz, 1H), 3. 67 (dd, J = 16. 4Hz, 7. 6Hz, 1H) 3. 44 (dd, J = 16. 4Hz, 6Hz, 1H)。
[0035] 實施例2
[0036]
[0037] 在氮氣氛圍下，向反應(yīng)爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合 物和適量有機溶劑（為體積比1:3的2-MeTHF與異丙醇的混合物），升溫至45°C攪拌混合 10分鐘，然后加入15mmol催化劑（為12mmol AgNTf2、l. 5mmol三氟甲磺酸錫和1. 5mmol四 苯基卟啉的混合物）和20mmol助劑三氟乙酸銅，并在該溫度下保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時。
[0038] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉 水溶液，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 將所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作為洗脫劑，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 3%。
[0039] 4 NMR(CDC13, 400MHz) : S 7. 57 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 42-7. 35 (m，4H)，7. 31 (d，J = 4. 0Hz, 2H), 7. 28-7. 24 (m, 4H), 6. 89-6. 86 (m, 2H), 4. 54 (dd, J = 16. 4Hz, 6. 8Hz, 1H), 3. 79 (s ，3H)，3. 53 (dd, J = 16. 4Hz, 8. 4Hz, 1H)，3. 38 (dd, J = 16. 4Hz, 6. 4Hz, 1H)。
[0040] 實施例3 [0041 ]
[0042] 在氮氣氛圍下，向反應(yīng)爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合 物和適量有機溶劑（為體積比1:3的2-MeTHF與異丙醇的混合物），升溫至50°C攪拌混合 10分鐘，然后加入18mmol催化劑（為14. 4mmol AgNTf2、l. 8mmol三氟甲磺酸錫和1. 8mmol 四苯基卟啉的混合物）和30mmol助劑三氟乙酸銅，并在該溫度下保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小 時。
[0043] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉 水