反-1,2-環(huán)己二胺衍生物催化不對稱Knoevenagel反應的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機中間體的合成領域，具體涉及一種反-1，2-環(huán)己二胺衍生物催化 不對稱Knoevenage 1反應的方法。
【背景技術】
[0002] Knoevenagel反應是羰基化合物與活潑亞甲基化合物的脫水縮合反應，作為 碳碳雙鍵形成的一種主要方法，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、生物科學等諸多領域有著廣泛的應用，例 如：在香豆素衍生物、化妝品、香水、藥物中間體等合成過程中具有廣泛應用。近年來，對 Knoevenagel反應的研究主要傾向于提高催化劑催化性能，降低反應體系污染等方面。但 是利用不對稱Knoevenagel反應合成具有手性的產(chǎn)物還是困難重重，關于這類不對稱 Knoevenagel反應目前有以下兩種方法。
[0003] 第一種方法：2011年，BenjaminList課題組報道了以喹啉衍生的手性胺作為催化 劑催化不對稱Knoevenagel 反應[1] ([l]Anna L，Anna M，et al. The catalytic asymmetric Knoevenagel condensation [J] ? Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50:1707 ~1710.)，合成路線如 下：
[0004]
[0005]此方法，目標產(chǎn)物的對映選擇性（ee值）達到90 %，主產(chǎn)物與異構體比例最高達到 98:2。但是，此方法丙二酸酯大量過量，n(龍葵醛）：n(丙二酸酯）=1:50,而且此方法還 需要加入大量輔助催化劑。
[0006] 第二種方法：2013年，陸鴻飛等人以氨基酸衍生物催化不對稱 Knoevenagel 反應[2] ([2]ffen-Jun L，Hong-Fei L，et al. Synthesis of a new urea derivative:a dual-functional organocatalyst for Knoevenagel condensation in water[J]? TetrahedronLett. 2013,54 :5370 ~5373.)，合成路線如下：
[0007] 此方法，活潑亞甲基化合物用量只需要1. 5當量，無需其他輔助催化劑的引入。但 是此方法催化效果不足，目標產(chǎn)物ee值為57%，而且底物普適性不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明目的：為克服上述技術問題，本發(fā)明提供了一種以反-1，2-環(huán)己二胺衍生物 為催化劑催化不對稱Knoevenagel反應的方法，該方法操作簡單，對龍葵醛衍生物催化劑 活性高且催化普適性強，所得目標產(chǎn)物對映選擇性好、收率高。
[0009] 本發(fā)明的技術方案：
[0010] 反-1，2-環(huán)己二胺衍生物催化不對稱Knoevenagel反應的方法，以龍葵醛衍生物 和活性亞甲基化合物為原料，反-1，2-環(huán)己二胺衍生物作為催化劑，在有機溶劑中縮合，即 得縮合產(chǎn)物，合成路線如下：
[0012] 所述反-1，2-環(huán)己二胺衍生物為反-1S，2S_環(huán)己二胺衍生物，結構式為：
[0013] 所述反-1，2-環(huán)己二胺衍生物為反-1R，2R_環(huán)己二胺衍生物，結構式為： .
〇
[0014] 所述札獨立地代表 H、CH 3、C2H5、0CH3、OH、NH2、N0 2、NHCH3、N = C = 0、CN 和鹵素中 的一種。
[0015] 所述 R2和 R 3是 Et、Me、i_Pr 和 t_Bu 中的一種。
[0016] 所述R4、R5、&和R 7是H、t-Bu、新戊基、Ph及其衍生物中的其中一種。
[0017] 所述龍葵醛衍生物與催化劑的摩爾比是1 :0. 01~1。
[0018] 所述有機溶劑選自乙腈、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、甲 苯、吡啶、環(huán)己烷中的一種或多種。
[0019] 所述反應溫度為0~100°C，反應時間為120~240h。
[0020] 反應結束后反-1，2-環(huán)己二胺衍生物可以通過成鹽的方式進行分離、干燥，能夠 實現(xiàn)重復使用。
[0021] 本發(fā)明的催化劑的具體合成步驟如下：
[0022]
[0023] 下面以（1S，2S)-N，N，N"，N"_四甲基-1，2_環(huán)己二胺為例對本發(fā)明不對稱 Knoevenagel反應的反應機理進行分析：
[002
[0025] (1S，2S)-N，N，N"，N"_四甲基-1，2-環(huán)己二胺（1)與活潑亞甲基化合物（2)形成 了碳負離子中間體（3)，龍葵醛存在酮式-烯醇式異構，其中S構型（4b)與碳負離子中間 體（3)進行反應生成中間體（5)，R構型（4a)不參與反應，可以重排生成新的S構型或R構 型，繼續(xù)參與循環(huán)），中間體（5)脫去催化劑和水，由于空間位阻的影響，易于得到最后有旋 光的S構型的目標產(chǎn)物（6a)。
[0026] 相對應的，反-1R，2R-環(huán)己二胺衍生物參與催化反應會生成R構型的目標產(chǎn)物。
[0027] 有益效果：
[0028] 1、催化劑合成工藝簡單，易制備，適于工業(yè)生產(chǎn)；
[0029] 2、目標產(chǎn)物的空間選擇性及對映選擇性均較高；
[0030]3、催化劑可以重復使用；
[0031] 4、目標廣物收率提尚，能夠達到80%~92%。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過實施例的方式，對本發(fā)明技術方案進行詳細說明，但是本發(fā)明的保護范 圍不局限于所述實施例。實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內(nèi)的文獻所描述 的技術或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑皆為市售，2-苯基丙醛、丙二酸二乙酯、 丙二酸二甲酯、丙二酸二異丙酯和丙二酸二叔丁酯均采購于上海薩恩化學技術有限公司。 [00 33] 實施例1
[0034] 二乙基2_(2_苯基亞丙基）丙二酸酯的合成，合成路線為：
[0035]
[0036] 于10mL的反應管中依次加入2-苯基丙醛（0. 001mol、0. 134g)，丙二酸二乙酯 (0? 0011mol、0. 176g)和預先制備好的 Cat(0. 0001mol、0. 032g)，乙腈（2mL)作為溶劑，在氮 氣氛下于60°C下攪拌反應168h，然后停止反應，反應體系冷卻后加少量0. lmol/L稀鹽酸 (10mL)洗滌，水相用乙酸乙酯萃取三次（3X 15mL)，合并有機相，有機相依次用飽和NaHC03 溶液（10mL)、飽和食鹽水（15mL)洗滌，無水Na2S04干燥后過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑后 得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜分離得到0. 221g目標產(chǎn)物，ee值達到73%，收率80%。
[0037]iHNMRGOOMHz，CDC13) S 7. 37 (ddd，2H)，7. 31 (s，1H)，7. 29-7. 23 (m，2H)，7. 02 (d，1H ),4. 37 (q, 2H), 4. 25 (q, 2H), 3. 92 (dq, 1H), 1. 49 (d, 3H), 1. 38 (t, 3H) ,1-31 (t, 3H).
[0038] 實施例2
[0039] 二乙基2-(2_(4-氟苯基）亞丙基）丙二酸酯的合成，合成路線為：
[0040]
[0041] 于10mL的反應管中依次加入對氟2-苯基丙醛（0. 001mol、0. 152g)，丙二酸二乙 酯（0? 0011mol、0. 176g)和預先制備好的 Cat(0. 0001mol、0. 032g)，乙腈（2mL)作為溶劑，在 氮氣氛下于60°C下攪拌反應168h，然后停止反應，反應體系冷卻后加少量0. lmol/L稀鹽酸 (lOmL)洗滌，水相用乙酸乙酯萃取三次（3X 15mL)，合并有機相，有機相依次用飽和NaHC03 溶液（10mL)、飽和食鹽水（15mL)洗滌，無水Na2S04干燥后過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑后 得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜分離得到0. 241g目標產(chǎn)物，ee值達到80%，收率82%。
[0042] 4 NMR (300MHz，CDC13) S 7. 25-7. 30 (m，1H)，7. 03 (d，1H)，6. 95-6. 98 (m，1H)，4. 33 ( dd, 2H), 4. 23 (dd, 2H), 3. 87-3. 91 (m, 1H), 1. 44 (d, 3H), 1. 30 (t, 3H), 1. 28 (t, 3H).
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