一種2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成領域，涉及一種2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛是一種常用的藥物中間體，廣泛用于祛痰藥物鹽酸氨溴 索的合成。鹽酸氨溴索的合成途徑很多，但是最為廣泛應用的途徑是：以2-氨基-3, 5-二 溴苯甲醛為原料，與反式-對氨基環(huán)己醇進行縮合形成中間體亞胺類產(chǎn)物，再經(jīng)過氫化還 原以及酸化成鹽，得到鹽酸氨溴索。作為鹽酸氨溴索的重要中間體，2-氨基-3, 5-二溴苯甲 醛具有較大的需求量。
[0003] 現(xiàn)有的工藝過程中，常用以鐵粉還原鄰硝基苯甲醛得到鄰氨基苯甲醛，經(jīng)過萃取 等后處理步驟后，滴加溴素上溴或者N-溴代丁二酰亞胺進行溴化反應。存在鐵泥難處理、 環(huán)境污染大，工藝復雜等問題；且中間產(chǎn)物鄰氨基苯甲醛堿性不穩(wěn)定，處理過程可能縮合生 成副產(chǎn)物等問題。
[0004] 也有人以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，溴代反應生成2-氨基-3, 5二溴苯甲酸甲 酯，然后與水合肼反應得2-基_3,5二溴苯甲酰肼，再經(jīng)K3Fe(CN)6氧化得到目標產(chǎn)物。該 方法需三步反應，產(chǎn)率較低，工藝復雜。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的合成路線如下：
2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備按照如下路線進行： 首先，將鄰硝基苯甲醛置于反應容器中，加入乙醇/水混合體系，然后加入適量鐵粉與 冰醋酸，滴加數(shù)滴濃鹽酸后，回流反應40-60min。反應完畢后，置于冷阱中冷卻。冷卻后直 接滴加溴素，室溫下反應120_150min。反應完畢后，用二氯甲烷等溶劑萃取，再用飽和碳酸 氫鈉、水等洗滌有機層，有機層經(jīng)干燥后，旋干得到粗產(chǎn)物。再經(jīng)過丙酮溶劑重結晶后，得到 高純度的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛。
[0006] 有益效果： 1、本反應將還原、溴化兩步反應有機結合在一起，省略了得到中間產(chǎn)物鄰氨基苯甲醛 的過程，簡化了工藝，減少了工作量。
[0007] 2、保持反應過程的酸性，避免了原工藝中間體鄰氨基苯甲醛處理過程中的弱堿 性，從而避免了中間體鄰氨基苯甲醛自身的部分縮合反應，提高了純度與產(chǎn)率。
[0008] 3、殘余的鐵粉可用于催化溴素上溴，提高了反應效率。且生成的溴化鐵易溶于水， 可萃取除去，避免了原反應過程中產(chǎn)生的大量鐵泥，減少了環(huán)境污染。
[0009]
【附圖說明】：圖1為空白對照HPLC圖譜； 圖2為市售產(chǎn)品HPLC圖譜； 圖3為實施例1所制得樣品的HPLC圖譜； 圖4為實施例2所制得樣品的HPLC圖譜。
[0010] 以下通過實施例形式再對本發(fā)明的內容作進一步詳細說明，但不應就此理解為本 發(fā)明上述主題范圍內僅限于以下實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術前提下，根據(jù)本領域普 通技術知識和慣用手段做出的相應替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內。
[0011] 實施例1 在100mL三口燒瓶中加入鄰硝基苯甲醛1.5g(10mmol)，無水乙醇34mL，蒸餾 水17mL，攪拌下緩慢升溫至50°C，待鄰硝基苯甲醛全部溶解后，再加入乙酸34mL，3.9g (70mmol)還原鐵粉和3~4滴濃HC1，繼續(xù)加熱至105°C;回流40min后，停止反應。
[0012] 將三口燒瓶于0°C冷阱中冷卻，冷卻后，滴加溴素3.lg(20mmol)，低價完畢后于室 溫下反應120min。停止反應，抽濾，用10ml水洗滌，再用3*20ml二氯甲烷萃取，再用2*20ml 飽和碳酸氫鈉溶液以及2*20ml水洗滌二氯甲烷層；洗滌后用無水硫酸鈉干燥有機層，旋蒸 得到黃色固體2. 76g。
[0013] 用10ml丙酮重結晶，得到淡黃色固體2. 54g，產(chǎn)率91. 1%，純度99. 4%，見圖3。
[0014] 實施例2 在100mL三口燒瓶中加入鄰硝基苯甲醛1.5g(lOmmol)，無水乙醇40mL，蒸餾水 10mL，室溫下攪拌，待鄰硝基苯甲醛全部溶解后，再加入乙酸31mL，2. 2g(40mmol)還原鐵粉 和3~4滴濃HC1，繼續(xù)加熱90°C;回流60min后，停止反應。
[0015] 將三口燒瓶于0°C冷阱中冷卻，冷卻后，滴加溴素6. 2g(40mmol)，低價完畢后于室 溫下反應150min。停止反應，抽濾，用10ml水洗滌，再用3*20ml二氯甲烷萃取，再用2*20ml 飽和碳酸氫鈉溶液以及2*20ml水洗滌有機層；洗滌后用無水硫酸鈉干燥有機層，旋蒸得到 黃色固體2.76g。
[0016] 用10ml丙酮重結晶，得到淡黃色固體2. 59g，產(chǎn)率92. 8%，純度99. 2%，見圖4。
【主權項】
1. 一種2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備方法，該方法以鄰硝基苯甲醛為原料，具體步 驟如下： 1) 將鄰硝基苯甲醛溶于混合溶劑乙醇/水中，溶解后加入鐵粉以及冰醋酸若干，并滴 加數(shù)滴濃鹽酸催化，95~105°C下反應40-60min后，得到混合體系a，直接于-10~5°C冷卻；冷 卻后，直接滴加略過量溴素，室溫下反應120-150 min后，直接過濾； 2) 用適量水洗滌濾渣、二氯甲烷萃取濾液，濾液用飽和碳酸鈉或者碳酸氫鈉溶液以及 飽和食鹽水或者純水洗滌各兩次； 3) 有機層用無水硫酸鈉或者無水硫酸鎂干燥后，旋蒸除去溶劑二氯甲烷，得到2-氨 基-3, 5-二溴苯甲醛粗品；溶劑丙酮重結晶后，得到純品2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛，純度大 于 99. 0%。2. 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備方法，得到的含鄰氨基苯甲 醛的混合體系a，不需經(jīng)過任何處理，冷卻后直接滴加溴素，進行下一步上溴反應。3. 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備方法，所使用的混合溶劑乙 醇/水的體積比例為2:1~4:1，所用水量與鄰硝基苯甲醛的摩爾比為70:1~120:1。4. 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備方法，所使用的鐵粉的目數(shù) 為50~100,鐵粉與鄰硝基苯甲醛的摩爾比例為4:1~7:1。5. 根據(jù)權利1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制備方法，所用溴素與鄰硝基苯甲醛 的摩爾比為2:1~4:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制備方法，該方法產(chǎn)率較高（大于90%），純度較高（大于99.0%）。該方法以鄰硝基苯甲醛為原料，以鐵粉/冰醋酸體系還原硝基，得到鄰氨基苯甲醛混合物，該混合物不經(jīng)過任何處理，冷卻后直接滴加溴素，得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醛。本方法未處理中間產(chǎn)物鄰氨基苯甲醛，簡化了工藝，減少了工作量，消除了鄰氨基苯甲醛在處理過程中的損失，提高了產(chǎn)率；鐵粉與溴生成溴化鐵，能夠催化溴化，提高溴化效率，且鐵粉的消耗減少了鐵泥的量，減少了污染。
【IPC分類】C07C221/00, C07C223/06
【公開號】CN105152947
【申請?zhí)枴緾N201510566994
【發(fā)明人】李新輩
【申請人】江蘇正大清江制藥有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月9日