一種芬苯達(dá)唑中間體2-氯-4-苯硫基硝基苯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芬苯達(dá)唑中間體2-氯-4-苯硫基硝 基苯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芬苯達(dá)唑又名苯硫咪唑，化學(xué)名5-苯硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，化學(xué) 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 芬苯達(dá)唑?yàn)榘咨蝾惏咨勰?，無臭，無味，其在二甲基亞砜和冰醋酸中溶解，在 甲醇中微溶，在水中不溶。芬苯達(dá)唑能抑制寄生蟲體內(nèi)的延胡索酸還原酶的活性，從而使蟲 體的糖類代謝發(fā)生障礙不能產(chǎn)出ATP，最終導(dǎo)致寄生蟲死亡。芬苯達(dá)唑?qū)ξ改c道線蟲的幼蟲 和成蟲都有較高的驅(qū)蟲活性，對絳蟲、片形吸蟲和網(wǎng)胃線蟲也有良好的驅(qū)蟲效果。此外，此 藥還有極強(qiáng)的殺滅蟲卵的作用。
[0005] 中國專利CN 103242238 A公開了一種芬苯達(dá)唑的制備方法，以間二氯苯為原料， 在濃硫酸和硝酸中硝化，分去廢酸層，堿中和、水洗，然后加入非極性溶劑、催化劑與苯硫酚 縮合而得2-氯-4-苯硫基硝基苯。該方法采用了硝酸/硫酸混酸作硝基化試劑，產(chǎn)生了大 量廢酸及廢水，不利于環(huán)保。
[0006] 為此，改進(jìn)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，開發(fā)一種適合工業(yè)化、純度收率高、操作 簡潔安全、綠色環(huán)保的2-氯-4-苯硫基硝基苯制備方法成為了亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有的芬苯達(dá)唑制備方法的不足，本發(fā)明提供了一種芬苯達(dá)唑中間體 2-氯-4-苯硫基硝基苯的制備方法，反應(yīng)效率高、副反應(yīng)少、無廢酸污染，具體綠色環(huán)保的 意義。
[0008] 本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
[0009] -種芬苯達(dá)唑中間體2-氯-4-苯硫基硝基苯的制備方法，具體步驟如下：
[0010] ⑴硝化反應(yīng)：以間二氯苯為原料，二氯乙烷作溶劑，于〇°c滴加N205/C2H4C12溶液， 20-25°C反應(yīng)1-2小時(shí)后，反應(yīng)液經(jīng)水洗、靜置分層后取有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾得 2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液；
[0011] (2)縮合反應(yīng)：取步驟（1)所得2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液，加入苯硫酚、 氫氧化鈉，回流脫水3小時(shí)，蒸餾除去二氯乙烷，加入適量的水，攪拌降溫至20°C以下，經(jīng)過 濾、水洗、干燥得2-氯_4_苯硫基硝基苯。
[0012] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述N205/C2H4C1 2溶液物質(zhì)的量濃度為2mol/L。
[0013] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述二氯苯與N205的摩爾比為：1:1. 05-1. 1。
[0014] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述2, 4-二氯硝基苯與氫氧化鈉的摩爾比為：1:1. 1-1. 3。
[0015] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述2, 4-二氯硝基苯與苯硫酚摩爾比為：1:1.05-1. 5倍。
[0016] N205/CH4C12體系是一種溫和的硝化體系，它具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快、在非 酸介質(zhì)中進(jìn)行、選擇性好、收率高、三廢少等特點(diǎn)。本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
[0017]
[0018] 二氯苯的硝化反應(yīng)為快速反應(yīng)，反應(yīng)初期，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率逐漸增加， 但2小時(shí)后，產(chǎn)率基本保持不變，因此本發(fā)明步驟⑴選擇1-2小時(shí)為最佳反應(yīng)時(shí)間。二氯 苯硝化反應(yīng)的最佳溫度為2〇-25°C，反應(yīng)溫度過低時(shí)，分子碰撞和解離速率低，從而導(dǎo)致產(chǎn) 率較低；反應(yīng)溫度過高時(shí)，反應(yīng)過快，硝化取代的選擇性過低，反應(yīng)副產(chǎn)物增多。
[0019] 本發(fā)明的有益效果為：
[0020] 1、采用N205/C2H4C12溶液作硝化試劑反應(yīng)效率高、副反應(yīng)少、無廢酸污染，具體綠色 環(huán)保生產(chǎn)的意義。
[0021] 2、本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和且工藝簡單，易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] (1)硝化反應(yīng)：三口瓶中加入間二氯苯14.7g(0. lmol)，二氯乙烷20ml，于0°C滴加 物質(zhì)量濃度為2mol/L的N205/C2H4C12溶液55ml，20°C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)水洗、靜置分層、 取有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、過濾得2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19.07g，HPLC測定其 純度為98. 91 %，經(jīng)計(jì)算其收率為98. 26 %。
[0025] (2)縮合反應(yīng)：取上述2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19. 07g，加入苯硫酚 11. 35g(0. 103mol)、氫氧化鈉4. 32g(0. 108mol)，回流脫水3小時(shí)，蒸餾除去二氯乙烷，加入 適量的水，攪拌降溫至20°C以下，過濾、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯25. 65g，HPLC 純度為98. 30 %，收率為96. 64 %。
[0026] 實(shí)施例2
[0027] (1)硝化反應(yīng)：三口瓶中加入間二氯苯14. 7g(0.lmol)，二氯乙烷20ml，于0°C滴加 物質(zhì)量濃度為2mol/L的N205/C2H4CU容液54ml，22°C反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)水洗、靜置分 層、取有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、過濾得2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19. 17g，HPLC測定 其純度為98. 13%，經(jīng)計(jì)算其收率為97. 96%。
[0028] (2)縮合反應(yīng)：取上述2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19. 17g，加入苯硫酚 12. 93g(0. 118mol)、氫氧化鈉4. 70g(0. 118mol)，回流脫水3小時(shí)，蒸餾除去二氯乙燒，加入 適量的水，攪拌降溫至20°C以下，過濾、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯25. 74g，HPLC 純度為98. 63 %，收率為97. 63 %。
[0029]實(shí)施例3
[0030] (1)硝化反應(yīng)：三口瓶中加入間二氯苯14. 7g(0.lmol)，二氯乙烷20ml，于0°C滴加 物質(zhì)量濃度為2mol/L的N205/C2H4C12溶液52. 5ml，25°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)水洗、靜置分 層、取有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、過濾得2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液18. 20g，HPLC測定 其純度為97. 93 %，經(jīng)計(jì)算其收率為96. 38 %。
[0031] (2)縮合反應(yīng)：取上述2, 4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液18. 20g，加入苯硫酚 15. 90g(0. 144mol)、氫氧化鈉5. 01g(0. 125mol)，回流脫水3小時(shí)，蒸餾除去二氯乙燒，加入 適量的水，攪拌降溫至20°C以下，過濾、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯25. 77g，HPLC 純度為97. 32 %，收率為98. 01 %。
[0032] 以上僅列舉了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限制于此，本領(lǐng)域 技術(shù)人員在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)所作的任何改變均落入本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種芬苯達(dá)唑中間體2-氯-4-苯硫基硝基苯的制備方法，其特征在于，所述制備方 法具體步驟如下： (1) 硝化反應(yīng)：以間二氯苯為原料，二氯乙烷作溶劑，于〇°C滴加N2O5Zt2H 4Cl2溶液， 20-25°C反應(yīng)1-2小時(shí)后，反應(yīng)液經(jīng)水洗、靜置分層后取有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾得 2，4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液； (2) 縮合反應(yīng)：取步驟（1)所得2，4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液，加入苯硫酚、氫氧 化鈉，回流脫水3小時(shí)，蒸餾除去二氯乙烷，加入適量的水，攪拌降溫至20°C以下，經(jīng)過濾、 水洗、干燥得2-氯_4_苯硫基硝基苯。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述~ 205/(：2114(：12溶液物質(zhì) 的量濃度為2mol/L〇3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述二氯苯與N2O5的摩爾 比為：1:1. 05-1. 1。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所述2，4-二氯硝基苯與氫 氧化鈉的摩爾比為：1:1. 1-1. 3。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所述2，4-二氯硝基苯與苯 硫酚摩爾比為：1:1. 05-1. 5倍。
【專利摘要】一種芬苯達(dá)唑中間體2-氯-4-苯硫基硝基苯的制備方法，以間二氯苯為原料，經(jīng)過硝化、縮合反應(yīng)得到2-氯-4-苯硫基硝基苯。所述硝化反應(yīng)為以間二氯苯為原料，二氯乙烷作溶劑，于0℃滴加N2O5/C2H4Cl2溶液，20-25℃反應(yīng)1-2小時(shí)后，反應(yīng)液經(jīng)水洗、靜置分層后取有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾得2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液。本發(fā)明采用N2O5/C2H4Cl2溶液作硝化試劑反應(yīng)效率高、副反應(yīng)少、無廢酸污染，具體綠色環(huán)保生產(chǎn)的意義，所述制備方法反應(yīng)條件溫和且工藝簡單，易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C323/09, C07C319/14
【公開號】CN105152994
【申請?zhí)枴緾N201510625928
【發(fā)明人】吳中華, 張小朋, 陳貴才, 徐天華
【申請人】浙江匯能動物藥品有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月28日