一種匹莫范色林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別 涉及N-(4-氟芐基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）-N' -(4-異丁氧基芐基）脲（匹莫范色林） 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] W02006036874A1公開了匹莫范色林（英文名稱：pimavanserin)即N_(4_氣節(jié) 基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）-N'-(4-異丁氧基芐基）脲、其酒石酸鹽和多晶型物以及其制 備方法和用途。
[0003]
[0004] 該化合物可以治療神經(jīng)精神疾病，如精神分裂癥和相關(guān)的特發(fā)性精神病、抑郁、焦 慮、睡眠障礙、食欲障礙、情感障礙，如重癥抑郁、雙相性精神障礙、具有精神病特征的抑郁 以及圖雷特氏綜合癥。其他有益的治療可以是治療藥物誘導(dǎo)的精神病和帕金森氏病的副作 用以及申請退行性病癥繼發(fā)的精神病。
[0005] 該專利描述的匹莫范色林制備方法中，其制備路線如下：
[0006]
[0007] 專利W02006036874A1中，4-異丁氧基苯甲胺與光氣進行?；?-異丁氧基芐 基異氰酸酯，然后與N-(4-氟芐基）-1-甲基哌啶-4-胺進行脲化反應(yīng)得到匹莫范色林。該 專利報道方法存在的主要缺陷是：（1)光氣為劇烈室息性毒氣，高濃度吸入可致肺水腫，在 生產(chǎn)過程中增加了操作人員的危險性，對設(shè)備及尾氣處理要求較高，同時不利于環(huán)保。（2) 在制備化合物8的過程中，反應(yīng)控制較為困難，產(chǎn)生了大量的對稱脲雜質(zhì)A :
[0008]
[0009] 因此，有必要探索新的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種匹莫范色林的新的制備方法，目的在于減少 上述雜質(zhì)A的生成。
[0011] 本發(fā)明以4-異丁氧基苯甲胺（中間體1)為起始物料，與羰基二咪唑進行酰化反 應(yīng)得到N-(4-異丁氧基苯基）-lH-咪唑-1-甲酰胺（中間體2)，中間體2與N-(4-氟苯 基）-1_甲基哌啶-4-胺（中間體3)進行脲化反應(yīng)得到匹莫范色林。
[0012] 本發(fā)明的匹莫范色林的制備方法，化學(xué)反應(yīng)方程式為：
[0013]
[0014] 具體包括以下步驟：
[0015] (1)在反應(yīng)器中，將4-異丁氧基苯甲胺（命名為中間體1)溶于一定量的反應(yīng)溶 劑中，攪拌加入羰基二咪唑或加入溶有羰基二咪唑的有機溶劑，在適當?shù)臏囟认逻M行反應(yīng)， TLC檢測反應(yīng)完畢，反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)，或減壓濃縮除去反應(yīng)溶劑及部分咪唑再用 有機溶劑溶解，得到N-(4-異丁氧基苯基）-lH_咪唑-1-甲酰胺（命名為中間體2)溶液；
[0016] (2)在反應(yīng)器中，將N-(4-氟苯基）-1_甲基哌啶-4-胺（命名為中間體3)或溶有 中間體3的有機溶液加至中間體2的溶液中，在適當?shù)臏囟认逻M行反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢， 降溫，純化水淬滅反應(yīng)，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮除去有機溶劑及咪唑。加入適當?shù)娜?劑，滴加不良溶劑在一定溫度下析晶，或單一溶劑進行重結(jié)晶，抽濾，干燥得到匹莫范色林。
[0017] 本發(fā)明步驟（1)、（2)中，所說的反應(yīng)溶劑可以是單一溶劑或混合溶劑，如四氫呋 喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷中的一種或幾種。其中優(yōu)選甲苯、四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑。
[0018] 本發(fā)明步驟（1)中，每1. Omol中間體1可使用羰基二咪唑為1. 0~1. 5mol，較好 的范圍是1. 0~1. lmo 1，最好是1. lmo 1。
[0019] 本發(fā)明步驟（1)中，反應(yīng)溫度為-10~60°C或回流，在室溫（20~30°C )下反應(yīng) 可以較好的進行，反應(yīng)時間為1~2小時。
[0020] 本發(fā)明步驟（2)中，每1. Omol中間體2可使用中間體3為0? 7~1. 5mol，較好的 范圍是〇? 9~L lmol，最好是L Omol。
[0021] 本發(fā)明步驟（2)中，反應(yīng)溫度為30~110°C或回流，在溫度為80~110°C或回流 下反應(yīng)可以較好的進行，反應(yīng)時間為5~8小時。
[0022] 本發(fā)明步驟（2)中，重結(jié)晶溶解可以是單一溶劑或混合溶劑，如乙酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸異丙酯、正庚烷、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷等溶劑中的一種或幾種。其中優(yōu)選 的溶劑為乙酸乙酯、正己烷、正庚烷，最優(yōu)選的為乙酸乙酯。
[0023] 本發(fā)明實施例提供的技術(shù)方案帶來的有益效果是：
[0024] (1)采用羰基二咪唑作為脲化試劑，減少了雜質(zhì)A的生成，降低了對反應(yīng)設(shè)備的要 求，避免了有毒有害氣體的生成，有利于環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025] (2)中間體2穩(wěn)定性相對較差，采用中間體2制備的反應(yīng)液直接進行下一步投料， 或減壓濃縮反應(yīng)液后即刻進入下一步投料，有利于提高匹莫范色林的質(zhì)量。
[0026] (3)重結(jié)晶步驟經(jīng)過篩選，最終采用乙酸乙酯作為溶劑，意外的發(fā)現(xiàn)經(jīng)過重結(jié)晶產(chǎn) 物的純度為99. 9%，重結(jié)晶步驟的收率為98. 5%，遠高于其他溶劑和現(xiàn)有技術(shù)。
[0027] 以下通過實驗數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明的有益效果：
[0028] 表1本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)對比
[0029]
[0030] 上述實驗表明，本發(fā)明的方法優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
【附圖說明】
[0031] 圖1 :本發(fā)明所得匹莫色林HPLC譜圖
[0032] 圖2 :N_ (4-氟苯基）-1-甲基哌啶-4-胺HPLC液相定位譜圖
[0033] 圖3 :4_異丁氧基苯甲胺HPLC液相定位譜圖
[0034] 圖4:雜質(zhì)A的HPLC液相定位譜圖
【具體實施方式】
[0035] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面的實施例說明本發(fā)明，但不以 實施例來限定本發(fā)明。
[0036] 實施例1 N- (4-異丁氧基苯基）-1H-咪唑-1-甲酰胺（中間體2)的制備
[0037] 將100g(0. 558mol)4-異丁氧基苯甲胺加至500ml甲苯中，攪拌溶解，室溫加入 100g(0. 627mol)羰基二咪唑，室溫攪拌1~2小時，得到N-(4-異丁氧基苯基）-lH-咪 唑-1-甲酰胺的甲苯溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
[0038] 實施例2 N- (4-異丁氧基苯基）-1H-咪唑-1-甲酰胺（中間體2)的制備
[0039] 按照實施例1的方法，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮反應(yīng)液至恒重得到N-(4_異丁氧基苯 基）-lH-咪唑-1-甲酰胺。
[0040] 實施例3匹莫范色林的制備
[0041] 將124g(0. 558mol)N-(4-氟苯基）-1_甲基哌啶-4-胺的500ml甲苯溶液滴加至 N-(4-異丁氧基苯基）-1H-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液中（實施例1制備得到），升溫回流 5~8小時，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，反應(yīng)體系中加入2. 5L乙酸乙酯，用1L飽和食鹽水洗 滌兩次，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液中加入l〇g活性碳，80-85°C攪拌脫色0. 5~1小時， 降溫至室溫，抽濾，40°C減壓蒸除去溶劑，得到匹莫范色林粗品。
[0042] 實施例4匹莫范色林的制備
[0043] 將N- (4-異丁氧基苯基）-1H-咪唑-1-甲酰胺（實施例3得到）溶至500ml四氫 呋喃中，然后按照實施例3的方法制備得到匹莫范色林粗品。
[0044] 實施例5匹莫范色林的精制
[0045] 將100g匹莫范色林粗品加至500ml乙酸乙酯中，回流溶解，滴加1. 0L正己燒，滴 畢，降溫至室溫，室溫攪拌4小時，抽濾，40~50°C減壓干燥5小時，得淡黃色固體匹莫范色 林。
[0046] 實施例6匹莫范色林的精制
[0047] 將100g匹莫范色林粗品加至500ml乙酸乙酯中，回流溶解，滴加1. 0L正庚烷，滴 畢，降溫至室溫，室溫攪拌4小時，抽濾，40~50°C減壓干燥5小時，得淡黃色固體匹莫范色 林。
[0048] 實施例7匹莫范色林的精制
[0049] 將100g匹莫范色林粗品加至200ml乙酸乙酯中，回流溶解，降溫至0~5°C，0~ 5°C攪拌4小時，抽濾，40~50°C減壓干燥5小時，得淡黃色固體匹莫范色林。
[0050] 實施例8雜質(zhì)測量
[0051]色譜柱：WatersXTerraRP18 250mm*4. 6mm，5 y m
[0052]流動相：流動相A(含0? 1% TFA的水），流動相B(含0? 1% TFA的乙腈）
[0053]柱溫：35°C，檢測波長：215nm，進樣量：20yL，流速：1.0mL/min
[0054] 表2所得產(chǎn)品HPLC檢測結(jié)果
[0055]
【主權(quán)項】
1. 一種匹莫范色林的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 4-異丁氧基苯甲胺和羰基二咪唑在溶劑中反應(yīng)，得到N-(4-異丁氧基苯基）-IH-咪 唑-1-甲酰胺； (2) N-(4-異丁氧基苯基）-IH-咪唑-1-甲酰胺和N-(4-氟苯基）-1-甲基哌啶-4-胺 反應(yīng)，經(jīng)過濾結(jié)晶干燥得到匹莫范色林； 其中，步驟（1)所述反應(yīng)溶劑選自：四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷；反應(yīng)溫度 為-10~100°C，反應(yīng)時間為1~2小時； 步驟⑵中，反應(yīng)溫度為30~IKTC ;反應(yīng)時間為5~8小時；結(jié)晶溶劑選自：乙酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、正庚烷、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)所述反應(yīng)溶劑選自：甲苯、 四氫呋喃。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，每I. 0m〇14-異丁氧基苯 甲胺使用羰基二咪唑為I. 〇~I. 5mol。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，每I. 0m〇14-異丁氧基苯 甲胺使用羰基二咪唑為I. 〇~I. Imol。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，反應(yīng)在室溫下進行。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，每1.0molN-(4-異丁氧 基苯基）-IH-咪唑-1-甲酰胺使用N- (4-氟苯基）-1-甲基哌啶-4-胺的量為0. 7~I. 5mol。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，每1.0molN-(4-異丁氧 基苯基）-IH-咪唑-1-甲酰胺使用N- (4-氟苯基）-1-甲基哌啶-4-胺的量為0. 9~I. Imol。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，反應(yīng)溫度為80~IKTC， 反應(yīng)時間為5~8小時。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，結(jié)晶溶劑選自：乙酸乙 酯、正己烷、正庚烷。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下： N-(4-異丁氧基苯基）-IH-咪唑-1-甲酰胺的制備 將100g4-異丁氧基苯甲胺加至500ml甲苯中，攪拌溶解，室溫加入100g羰基二咪挫， 室溫攪拌1~2小時，得到N-(4-異丁氧基苯基）-IH-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液，直接用 于下一步反應(yīng)；或，減壓濃縮反應(yīng)液至恒重得到N-(4-異丁氧基苯基）-lH-咪唑-1-甲酰 胺； 匹莫范色林的制備 將124gN-(4-氟苯基）-1-甲基哌啶-4-胺的500ml甲苯或甲醇溶液滴加至N-(4-異 丁氧基苯基）-lH-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液中，升溫回流5~8小時，反應(yīng)結(jié)束后，降溫 至室溫，反應(yīng)體系中加入2. 5L乙酸乙酯，用IL飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。抽 濾，濾液中加入IOg活性碳，80-85°C攪拌脫色0. 5~1小時，降溫至室溫，抽濾，40°C減壓蒸 除去溶劑，得到匹莫范色林粗品； 匹莫范色林的精制 將100g匹莫范色林粗品加至500ml乙酸乙酯中，回流溶解，滴加1.0 L正己烷，滴畢， 降溫至室溫，室溫攪拌4小時，抽濾，40~50°C減壓干燥5小時，得淡黃色固體匹莫范色林；
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種匹莫范色林的制備方法，該方法按照以下兩個步驟依次進行：4-異丁氧基苯甲胺與羰基二咪唑進行?；磻?yīng)得到N-(4-異丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，再與N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺進行脲化反應(yīng)得到匹莫范色林，本發(fā)明制備的匹莫范色林質(zhì)量好，收率高，試劑毒性較小，操作簡單易控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D211/58
【公開號】CN105153016
【申請?zhí)枴緾N201510658495
【發(fā)明人】陶秀梅, 尚麗霞, 牟昳, 田力文, 嚴智
【申請人】北京諾康達醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年10月12日