一種[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成抗痛風(fēng)藥Lesinurad新合成路線及其所用到的中間體5-氨 基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇及其制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是以單鈉尿酸鹽（MSU)沉淀所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和尿 酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。是一種促進尿酸排泄口服藥，可抑制腎臟近端小 管尿酸轉(zhuǎn)運子URAT1 ;Lesinurad (RDEA594)也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，被批準用于痛 風(fēng)的高尿酸治療，Lesinurad和Febuxostat聯(lián)合治療的耐受性良好，并可明顯降低尿酸。
[0003] 外國專利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相關(guān)專利報道 了 Lesinurad的合成路線，但這些方法大多使用了硫光氣，不易大規(guī)模生產(chǎn)。中國專利 CN102040546A從4-環(huán)丙基-1-萘醛出發(fā)經(jīng)過三步合成Lesinurad中間體異氰酸酯，此法合 成路線較長，總收率偏低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 相應(yīng)的，本發(fā)明提供了一種合成Lesinurad的新合成路線及中間體5-氨 基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇及其制備方法。該中間體及其制備 過程對環(huán)境的沖擊力小，適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明涉及制備Lesinurad的新合成路線；
[0006] 本發(fā)明涉及制備Lesinurad的新中間體5-氨基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H-[1，2, 4]三唑-3-醇及其制備方法。
[0007] 在第一個實施案例中，本專利提供了 一種式2化合物的制備方法；包括：
(a)在第一種溶劑及第一種堿共存環(huán)境中，一定溫度下，式1化合物與BTC接觸生成式 2化合物； 其中： 第一種溶劑選自氯苯、鄰二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六 烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中一種或幾種； 第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種； 反應(yīng)溫度選自：-20-150 °C中的一種或幾種。
[0008] 在第二個實施案例中，本專利提供了 一種式4化合物的制備方法；包括： (b)在第二種堿作用下，式2化合物與式3化合物混合生成式4化合物；
其中： 反應(yīng)（b)中： 第二種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0009] 在第三個實施案例中，本專利提供了一種式5化合物的制備方法，包括： (c) 向式4化合物的稀鹽酸溶液中滴入一定量的亞硝酸鈉溶液； (d) 將所得重氮鹽緩慢倒入2-巰基乙酸甲酯溶液中得式5化合物； 其中：
反應(yīng)（c)中： 亞硝酸鈉滴入溫度選自0-50°C中的一種或幾種。
[0010] 在第四個實施案例中，本專利提供了一種式6化合物的制備方法，包括： (e) 在溴化試劑及對甲苯磺酸存在條件下，式5化合物轉(zhuǎn)變成式6化合物； 其中：
反應(yīng)（e)中： 溴化試劑選自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3& TBAB中的一種或幾種； 有機溶劑選自氯苯、鄰二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六烷、 己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中的一種或幾種。
[0011] 實施例1 :4_環(huán)丙基-1-異氰酸酯的制備 稱取18. 5 g 4_環(huán)丙基-1-蔡胺用80 mL無水二氣甲燒稀釋后加入100 mL滴液漏斗中 待用，稱取29. 5 g BTC，30. 2 g TEA加入250 mL三口瓶中，用120 mL無水二氯甲烷將瓶口 物料完全洗入瓶內(nèi)，升溫至回流，將滴液漏斗中的4-環(huán)丙基-1-萘胺二氯甲烷溶液緩慢滴 入反應(yīng)液中，滴完，回流攪拌4 h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾除白色固體，母液用50 mLIN稀 鹽酸洗一次，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，除去有機溶劑，向濃縮液中加入90 mL環(huán)己烷， 室溫攪拌30 min，濾除不溶物，母液減壓濃縮除去有機溶劑，得油狀物18.8 g，收率90%。
[0012] 實施例2 :5_氨基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇的制備 稱取16. 7 g 4-環(huán)丙基-1-異氰酸酯，14. 1 g鹽酸氨基胍，19.4 g TEA加入250 mL單口 瓶中，用100 mL DMF將瓶口物料完全洗入瓶內(nèi)，70-75°C反應(yīng)6 h，將反應(yīng)液降溫至50-55°C， 向反應(yīng)液中加入8. 6 g甲醇鈉，50-55下保持2 h，將反應(yīng)液降至0°C左右，向反應(yīng)液中加入 100 mL純化水，攪拌一段時間后有大量白色固體析出，繼續(xù)攪拌1 h，抽濾，濾餅用50 mL純 化水洗兩次，50 °C真空干燥過夜，得類白色固體17. 7g (含水10%)，收率75%。
[0013] 實施例3 : [5-羥基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基] -乙酸甲酯的制備 稱取14.8 g上述類白色固體，其中含13 g 5-氨基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H-[1，2, 4]三唑-3-醇加入250 mL三口瓶中，向其中加入100 mL IN稀鹽酸，稱取13. 5 g 35% 亞硝酸鈉溶液加入100 mL滴液漏斗中，內(nèi)溫10左右緩慢滴入，滴完攪拌1 h待用；稱取 5.3 g 2-巰基乙酸甲酯加入250 mL單口瓶中，在劇烈攪拌下，將新制的重氮鹽溶液緩慢倒 入其中，室溫下攪拌3 h，抽濾，濾餅用50 mL純化水洗兩次，85 °C真空干燥過夜，得白色固 體15. 9 g (含水0? 1%)收率90%。
[0014] 實施例4 : [5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的制備 稱取10.5 g [5-羥基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯，2.8 g對甲苯磺酸加入250 mL三口瓶中，加入100 mL二氯甲烷，升溫至回流，緩 慢加入6.3 g NBS，加完，回流8 h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入50 mL 30%硫代 硫酸鈉溶液，室溫攪拌30 min，分出有機層，用50 mL飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥旋 干，5 °C下向反應(yīng)液中緩慢滴入100 mL乙酸乙酯，有大量類白色固體析出，攪拌2 h，抽慮， 濾餅用20 mL冷乙酸乙酯洗兩次，40 °C下真空干燥，得白色固體8.0 g，收率65%。
【主權(quán)項】
式I中：
1. 一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式I表示的化合 物，R代表H，鹵素，OR1或NH 2，其中R1代表H，磺酰基、?；籖2代表環(huán)丙基，鹵素；R3代表H， 鹵素，OR1或NH2，其中R1代表H，磺酰基、?；?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的Lesinurad中間體，其特征在于：式I中R2環(huán)丙基，R為OR \ 其中R1為H，R 3為NH 2，結(jié)構(gòu)式如式4所示：
3. 一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式II表示的化合 物，式II中： R2代表環(huán)丙基，鹵素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的Lesinurad中間體，其特征在于：式II中R2為環(huán)丙基，結(jié)構(gòu) 式如式2所示： CN 105153056 A _權(quán)利要求書_ _2/3 頁
5. -種式2化合物的制備方法；包括： 在第一種溶劑及第一種堿共存環(huán)境中，一定溫度下，式1化合物與BTC接觸生成式2化 合物；其中： 第一種溶劑選自氯苯、鄰二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六 烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中一種或幾種； 第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種； 反應(yīng)溫度選自：-20-150 °C中的一種或幾種。
6. -種式4化合物的制備方法；包括： (b)在第二種堿作用下，式2化合物與式3化合物混合生成式4化合物；其中： 反應(yīng)（b)中： 第二種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。
7. -種式5化合物的制備方法，包括： (c) 向式4化合物的稀鹽酸溶液中滴入一定量的亞硝酸鈉溶液； (d) 將所得重氮鹽緩慢倒入2-巰基乙酸甲酯溶液中得式5化合物；其中： 反應(yīng)（C)中： 亞硝酸鈉滴入溫度選自0-50°C中的一種或幾種。
8. -種式6化合物的制備方法，包括： (e) 在溴化試劑及對甲苯磺酸存在條件下，式5化合物轉(zhuǎn)變成式6化合物；其中： 反應(yīng)（d)中： 溴化試劑選自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3& TBAB中的一種或幾種； 有機溶劑選自氯苯、鄰二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六烷、 己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中的一種或幾種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種[5-溴-4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制備方法及其中間體5-氨基-4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]三唑-3-醇，該中間體用于合成抗痛風(fēng)藥Lesinurad，具有經(jīng)濟性、環(huán)保性、高效性及產(chǎn)率高等優(yōu)點，能夠大規(guī)模的實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D249/14, C07C263/10, C07C265/12, C07D249/12
【公開號】CN105153056
【申請?zhí)枴緾N201510375599
【發(fā)明人】易加明, 陶春蕾, 邵鳳, 陳國祥, 徐懷友, 王慧
【申請人】安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年7月1日