一種頭孢中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢中間體7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基）-硫甲基]-頭 孢-3-烯-4-羧酸的制備方法，屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢中間體3-TZ，化學(xué)名為7-氨基-3 [ (1-甲基-四唑-5-基）-硫甲基]-頭 孢-3-烯-4-羧酸，是制備半合成頭孢類抗生素的重要中間體，可以用于合成頭孢哌酮，頭 孢匹胺，頭孢孟多酯鈉，頭孢米諾等藥物。3-TZ結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 3-TZ合成方法目前主要有：酸催化法，堿催化法，路易斯酸催化法，三氟化硼催 化法等，以7-ACA原料，催化條件下與甲基巰基四氮唑反應(yīng)制得。主要有：（1)室溫下，將 7-ACA和MMT加入到乙酸中，攪拌均勻，滴加甲磺酸和乙酸混合液，升溫至48°C反應(yīng)2. 6h， 用氨水調(diào)pH3. 1，得到3-TZ純度98. 76%，收率93. 24%。參見趙德明等人《廣州化工》 2009, 9, 80~83。（2)堿催化法，以水為溶劑，7-ACA與MMT在堿催化下反應(yīng)6h，收率為 84%。該方法操作簡單，但是由于反應(yīng)是在高溫反應(yīng)釜（間歇式反應(yīng)器）中，所有原料進入 加熱裝置到達(dá)反應(yīng)溫度以完成反應(yīng)，高溫條件下易造成原料和產(chǎn)物的降解，產(chǎn)生雜質(zhì)，收率 不高，純度不好，影響了堿催化法在工業(yè)生產(chǎn)中的推廣。（3)乙酸為溶劑，10倍摩爾數(shù)的氯 化鋅催化7-ACA與MMT在50°C反應(yīng)4. 0h，收率為76. 2%;參見Saikawa等人在〇16111.?1^?. Bull. 1985, 33 (12)，5534-5538。（4)三氟化硼催化工藝，參見中國專利文件CN101768168A， 用三氟化硼為催化劑，將1-甲基-5-巰基四氮唑和7-氨基頭孢烷酸加入到乙腈中，將反應(yīng) 溶液升溫至25-50 °C，加入三氟化硼絡(luò)合物，保持該溫度攪拌l_2h，產(chǎn)品收率為94. 8 %，目 前國內(nèi)多采用該類工藝。
[0005] 以上各種合成方法主要缺點為：酸催化法用的基本上為強酸，對反應(yīng)設(shè)備腐蝕性 強，并且反應(yīng)產(chǎn)生大量的酸水，廢液處理難度較大，污染嚴(yán)重。堿催化反應(yīng)收率都不高，一般 收率在60~70%，且產(chǎn)品雜質(zhì)含量高，顏色較深。路易斯酸催化法中需要的路易斯酸主要 是對水分敏感的固體，反應(yīng)后固體難處理，并且路易斯酸的用量較大，成本較高，反應(yīng)收率 也遠(yuǎn)低于三氟化硼等方法，不適合大規(guī)模應(yīng)用。三氟化硼催化工藝雖然收率較高，但是三氟 化硼毒性較大，易分解，對設(shè)備腐蝕性也比較大，環(huán)保成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對現(xiàn)有3-TZ合成方法的不足，本發(fā)明提供了一種頭孢中間體3-TZ的合成方法， 該方法能實現(xiàn)制備3-TZ的同時防止7-ACA及3-TZ降解，綠色環(huán)保，操作簡單，收率高，純度 好。
[0007] 術(shù)語說明：
[0008] 3-TZ，化學(xué)名為7-氨基-3 [ (1 -甲基-四唑-5-基）-硫甲基]-頭孢-3-烯-4-羧 酸；分子式C1QH12N603S2。
[0009] 7-氨基頭孢燒酸，簡稱7-ACA，化學(xué)名為7-氨基-3[(乙酰氧）甲基]-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4, 2, 0]-2-烯-2-羧酸，分子式C1QH12N205S。
[0010] 甲基巰基四氮唑，簡稱MMT，化學(xué)名為1-甲基-5-巰基四氮唑，分子式為C2H4N4S。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] 一種頭孢中間體7-氨基-3 [ (1-甲基-四唑-5-基）-硫甲基]-頭孢-3-烯-4-羧 酸（3-TZ)的制備方法，包括以下步驟：
[0013] (1)原料預(yù)混
[0014] 7-ACA與甲基巰基四氮唑（MMT)在純化水中，用堿調(diào)節(jié)pH= 5. 0~8. 0,混合得懸 浮液，保存?zhèn)溆谩?br>[0015] (2)連續(xù)加熱生產(chǎn)3-TZ產(chǎn)品
[0016] 將步驟⑴配制的懸浮液以3~10L/min的速度連續(xù)進入到60~80°C的反應(yīng)設(shè) 備中進行反應(yīng)，反應(yīng)后的產(chǎn)品料液迅速收集進入儲存容器中并降溫至15~25°C;將產(chǎn)品料 液進行結(jié)晶制得產(chǎn)品。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中，所述甲基巰基四氮唑與7-ACA的摩爾比為 (1~1. 6) : 1，進一步優(yōu)選為（1. 05~1. 3) : 1，最優(yōu)選（1. 07~1. 1) : 1。所述純化水與7-ACA 重量比為（4~20) : 1，優(yōu)選為（8~12) : 1。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中，堿調(diào)節(jié)pH的溫度為0~30°C，優(yōu)選為0~ 10°C。堿液為碳酸氫鈉或氫氧化鈉的水溶液、氨水或三乙胺之一；優(yōu)選調(diào)節(jié)pH為6~7。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中，所述保存?zhèn)溆玫谋４鏈囟葹?~30°C，優(yōu)選 為 15 ~25°C。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（2)中懸浮液以固定速度連續(xù)進入加熱溫度65~ 75°C的連續(xù)加熱反應(yīng)設(shè)備中。加熱溫度最優(yōu)選為75°C，懸浮液進料速度進一步優(yōu)選為 4_8L/min;最優(yōu)選為 6L/min。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（2)中所述連續(xù)加熱反應(yīng)設(shè)備是管式反應(yīng)器，內(nèi)徑 為20-50mm、長度為內(nèi)徑的8-20倍。優(yōu)選內(nèi)徑為25-30mm、長度為4-5m的管式反應(yīng)器。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述產(chǎn)品料液結(jié)晶的方法是，將步驟（2)的產(chǎn)品料液的pH值 調(diào)節(jié)為2. 0~4. 0,進行結(jié)晶。進一步優(yōu)選的，調(diào)節(jié)產(chǎn)品料液的pH為3. 0~3. 5,溫度為15~ 25°C，進行結(jié)晶。所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸；所述鹽酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不高于30% ;進一步優(yōu)選質(zhì) 量分?jǐn)?shù)15~25%的鹽酸。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述產(chǎn)品料液結(jié)晶制得產(chǎn)品的方法是，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)17%的鹽 酸調(diào)節(jié)產(chǎn)品料液的pH值為3. 0,先在20°C養(yǎng)晶lh，過濾，依次用純化水、丙酮洗滌，烘干，得 廣品純品。
[0024] 本發(fā)明的一個優(yōu)選方案如下：
[0025] -種頭孢中間體3-TZ的制備方法，步驟為：將7-ACA、甲基巰基四氮唑、純化水 投入到原料儲存器中，甲基巰基四氮唑與7-ACA的摩爾比為（1. 07~1. 09) : 1，純化水是 7-ACA質(zhì)量的10倍；控制溫度在0~5°C滴加碳酸氫鈉溶液調(diào)pH7. 0,得懸浮液，20°C保存； 將該懸浮液以6L/min速度通過溫度為75°C的內(nèi)徑為30mm、長度為5m的管式反應(yīng)器，并 在反應(yīng)器中反應(yīng)，在反應(yīng)器出口收集產(chǎn)品料液，迅速收集到產(chǎn)品儲存器中并降溫至25°C保 存；原料全部通過管式反應(yīng)器反應(yīng)完成后，將保存的產(chǎn)品溶液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)17%的鹽酸調(diào)節(jié) pH3. 5, 20°C養(yǎng)晶lh，過濾，純化水洗滌，丙酮洗滌，烘干，得3-TZ產(chǎn)品。
[0026] 本發(fā)明方法的合成路線如下：
[0027]
[0028] 本發(fā)明所述的3-TZ制備方法所用的反應(yīng)裝置包括原料混料懸浮液儲備器、連續(xù) 加熱反應(yīng)設(shè)備和用于回收產(chǎn)品料液的儲備容器，這些裝置均可以市場購買。
[0029] 3-TZ合成中的原料7-ACA及產(chǎn)品3-TZ為熱不穩(wěn)定的化合物。因此制備3-TZ的同 時防止7-ACA及3-TZ降解是至關(guān)重要的。堿催化制備3TZ需要加熱，本發(fā)明連續(xù)加熱方法 是原料少量逐步通過熱的反應(yīng)裝置達(dá)到反應(yīng)溫度而反應(yīng)，其余原料處于原始存儲狀態(tài)，不 進入加熱狀態(tài)。對于熱不穩(wěn)定的化合物，化合物的降解量與處于高溫環(huán)境的時間成正比例 關(guān)系。在間歇式情況下，原料及產(chǎn)物同時長時間處于熱負(fù)荷，因而反應(yīng)過程中既有產(chǎn)物的生 成也有原料和產(chǎn)物的降解。而本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)在連續(xù)加料方式下，原料逐步少量進入加熱 裝置迅速升溫反應(yīng)，完成反應(yīng)后迅速脫離高溫條件進入降溫裝置，從而有效的避免了原料 和產(chǎn)物的降解，最大程度上保證了反應(yīng)的有效完成。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明有以下有益效果：
[0031] 1.本發(fā)明的方法中溶劑為水，綠色環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，成本低廉，與三氟化硼催 化工藝（如CN102372729A)相比可以很大減輕環(huán)保成本，提高了經(jīng)濟效益。
[0032] 2.本發(fā)明中采用連續(xù)催化反應(yīng)的方法，使預(yù)混的原料進入反應(yīng)器被連續(xù)加熱完成 反應(yīng)，完全克服了堿催化法的不利因素，防止了原料及產(chǎn)品的降解，提高了收率，收率可達(dá) 97 %，純度98 %，色級合格，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0033] 以下通過具體實施例來進一步說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
，但所提供的實施例不應(yīng)被理解為 對本發(fā)明保護范圍構(gòu)成限制。實施例、對比例中所述％濃度或含量均為質(zhì)量百分比。
[0034] 實施例1、
[0035] 將 7-ACA100g(0. 367mol)，甲基巰基四氮唑 46g(0. 396mol)，純化水 1000g投入 到原料儲存器中，〇~5°C攪拌下滴加碳酸氫鈉溶液調(diào)pH7. 0,得懸浮液，20°C保存；將該懸 浮液以6L/min速度通過具有75°C高溫的內(nèi)徑約為30mm、長度為5m的管式反應(yīng)器，并在反 應(yīng)器中反應(yīng)，在反應(yīng)器出口收集產(chǎn)品料液，溫度約為70°C，迅速輸入到產(chǎn)品儲存器中并迅 速降溫至25°C保存。原料全