一種米鉑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鉑類抗腫瘤藥物，尤其涉及米鉑的一種制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝細(xì)胞癌是世界上最常見的、復(fù)發(fā)率很高的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤發(fā) 病率的第5位，死因第3位，且呈逐年增長趨勢，已超過62. 6萬人/年，我國發(fā)病人數(shù)約占 全球總發(fā)病人數(shù)的55%。肝細(xì)胞癌的發(fā)病特點多為丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒持續(xù)感染 導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化而最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌。臨床上通常采用肝臟切除、移植等外科手術(shù) 治療；射頻消融術(shù)、經(jīng)皮微波凝固療法、經(jīng)皮無水乙醇注射療法等內(nèi)科局部治療；經(jīng)導(dǎo)管肝 動脈化療栓塞術(shù)（TACE)、經(jīng)導(dǎo)管的動脈灌注治療；全身化療。其中，TACE盡管只在無法實 施外科手術(shù)或內(nèi)科局部治療的時候才使用，但在首次治療中的比例卻為29. 6%，在肝內(nèi)復(fù) 發(fā)治療中占53. 3 %，其重要地位可見一斑。TACE是將抗癌藥物與碘化罌粟子油的混合物從 肝動脈內(nèi)注入病灶，同時注入明膠海綿等栓塞物質(zhì)堵塞動脈，切斷動脈血流，達(dá)到致腫瘤壞 死的目的。用于TACE的抗癌藥物有鹽酸阿霉素、鹽酸表柔比星、絲裂霉素、順鉑、凈司他丁 斯酯等。其中，鉑類抗癌藥物順鉑因其高效抗癌活性與廣譜抗癌效果而被廣泛使用，對肝細(xì) 胞癌也表現(xiàn)出良好的臨床效果，但其水溶性的特點使得它利用碘化罌粟子油為載體的物理 穩(wěn)定性受到嚴(yán)重影響；凈司他丁斯酯是唯一作為以碘化罌粟子油脂肪酸乙酯（ethylester ofiodinatedpoppy-seedoilfattyacid)為載體、由肝動脈注射給藥的抗癌藥物獲得批 準(zhǔn)的，自1994年上市后抗腫瘤效果獲得首肯，但該藥存在可能導(dǎo)致肝動脈血管損傷、對肝 膽系統(tǒng)的影響不可逆轉(zhuǎn)等問題，對以后治療及預(yù)后有影響，用藥安全存在隱患。因此，尋找 與碘化罌粟子油脂肪酸乙基酯親和性高、抗癌效果不遜于凈司他丁斯酯、預(yù)后安全、隱患小 的藥物成為藥物研發(fā)的新目標(biāo)。
[0003]米鉑（英文名字Miriplatin，CAS141977-79-9)，化學(xué)名稱為：順-[(1R，2R)-1， 2-環(huán)己二胺-N，N' ]雙十四酰氧基合鉑一水合物，是由日本住友制藥株式會社開發(fā)的一種 新型脂溶性鉑（II)類抗腫瘤藥物，代號為SM-11355。該品種于2009年在日本獲批準(zhǔn)上市， 臨床主要用于肝癌的治療。米鉑的特點是脂溶性好，毒副作用小。米鉑-碘油乳濁液對晚 期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球減少癥和總膽紅素升高，病人能很好的耐 受。
[0004] 研究表明，米鉬可以與末梢栓塞劑Lipiodol混合后保持穩(wěn)定，米鉬/Lipiodol既 栓塞腫瘤供血動脈又能緩慢釋放抗癌藥，能選擇性地長期停留于肝癌組織內(nèi)，保持長時間 有效的藥物濃度，栓塞與化療相輔相成，互相促進(jìn)，同時也有效的降低了其它鉑類抗腫瘤藥 物毒副作用劇烈和產(chǎn)生耐藥性的缺點。
[0005] 將米鉑-Lipiodol經(jīng)肝動脈進(jìn)行栓塞化療治療不能手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌病人，與 文獻(xiàn)報道的順鉑-Lipiodol或苯乙稀馬來酸新制菌素-Lipiodol加明膠海綿的療效接近而 毒副反應(yīng)明顯減小。投以療效相當(dāng)?shù)囊欢ㄋ幜?，米鉬-Lipiodol的Cmax是順鉬-Lipiodol 的1/300 ;并且兩者達(dá)到Cmax的時間為8-37天和10-60分鐘。另外，藥代動力學(xué)表明，米 鉑在腫瘤組織的藥物濃度是非腫瘤組織的六倍。米鉑-Lipiodol通過避免藥物濃度的峰谷 效應(yīng)（突釋效應(yīng)）而發(fā)揮持續(xù)穩(wěn)定的作用，并且由于構(gòu)效的脂質(zhì)靶向體系的協(xié)同作用，使患 者得到較高的療效和更低的毒副作用。
[0006] 目前現(xiàn)有技術(shù)報道的米鉑的制備方法主要有如下幾種：
[0007] 歐洲專利0193936A1 (優(yōu)先權(quán)日本專利JP43869/85)披露，以1，2-二胺基環(huán)己烷 為起始原料，與氯亞鉑酸鉀反應(yīng)制得二氯-1，2-二胺基環(huán)己烷合鉑后與硝酸銀反應(yīng)得二硝 基-1，2-二胺基環(huán)己烷合鉑，濾去沉淀，然后將其加入到含有肉豆蔻酸鈉的懸浮水溶液中， 室溫避光反應(yīng)三星期，過濾出固體，水洗，減壓干燥即得米鉑粗品。
[0008] 該制備工藝是以混合的1，2_二胺基環(huán)己烷為起始原料，米鉑粗品中含有大量的 順反異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，且所得米鉑會有少量的銀離子殘留。
[0009] 國際專利W094/14470報道的方法，是將順式-[二碘_(11?，21?)-1，2-環(huán)己二胺] 合鉑（II)和肉豆蔻酸銀懸浮在氯仿中反應(yīng)，除去形成的碘化銀后，濾液經(jīng)濃縮處理得到米 鉑。
[0010] 由于起始原料順式-[二碘-(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑（II)和肉豆蔻酸銀在 氯仿中幾乎不溶，導(dǎo)致該反應(yīng)進(jìn)行極慢，且產(chǎn)物純度較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，通過該 方法制備得到的米鉑會有少量銀離子殘留，同時還會有對人體有害的氯仿殘留。
[0011] 日本專利JP11315088和JP2004083508公開的方法，是在水中將順式-[二氯代 (1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑與硝酸銀反應(yīng)得到順式-[二硝酸（1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺] 合鉑溶液，然后加到肉豆蔻酸、氯仿和強(qiáng)氧化鉀反應(yīng)，后處理得到米鉑。
[0012] 由于肉豆蔻酸溶于氯仿難溶于水，所以反應(yīng)基本上是在兩相中進(jìn)行，反應(yīng)時間長， 且收率低。反應(yīng)過程中加入多種溶劑，且用到毒性較大的氯仿，后處理麻煩，不利于最終產(chǎn) 品的精制。
[0013] 中國專利201010185779. 0公開的制備方法，是以順式-[二碘-((1R，2R) -1，2-環(huán) 己二胺）]合鉑（II)(環(huán)鉑）為反應(yīng)物，經(jīng)硝酸銀水解后通過離子交換生成二羥基化合物， 再與正十四碳酸在50~60°C下反應(yīng)約3~5個小時，將得到的白色固體過濾得到米鉑固 體。該方法涉及多次過濾、離子交換等步驟，操作麻煩且降低了產(chǎn)品收率。另外，硝酸銀用 量大，增加了經(jīng)濟(jì)成本，且制備得到的米鉑會有少量的銀離子殘留。
[0014] 中國專利201010039194. 8披露的制備工藝是以順式-[二碘_((1R，2R)-1，2-環(huán) 己二胺）]合鉑（II)(環(huán)鉑）為反應(yīng)物，加入適量水?dāng)嚢杈鶆蚝?，緩慢加入硝酸亞汞，?0~ 60°C下反應(yīng)約3~5小時，過濾，加入正十四碳酸溶液，反應(yīng)約6~7小時后處理得到米鉑 固體。該方法使用了對人體和環(huán)境均有害的硝酸亞汞，限制了大規(guī)模生產(chǎn)。
[0015] 中國專利201010249760. 8公開的合成方法，是以順式-[二硝酸（1R，2R) -1，2-環(huán) 己二胺]合鉑（II)溶液與肉豆蔻酸鹽在溶劑中反應(yīng)得到米鉑粗品。該方法制備得到的米 鉑會有少量的銀離子殘留。
[0016] J.Coord.Chem. 1993, 29 :1-6報道的制備方法，是將氯亞鉑酸鉀和碘化鉀與（1R， 2幻-1，2-二胺基環(huán)己烷反應(yīng)，制得二碘-(11?，21?)-1，2-二胺基環(huán)己烷合鉑，然后將十四酸 鈉與硝酸銀反應(yīng)，制得十四酸銀。二碘_(1R，2R)_1，2-二胺基環(huán)己烷合鉑和十四酸銀在氯 仿中反應(yīng)，制得米鉑。該制備工藝中，二碘-(1R，2R)-1，2-二胺基環(huán)己烷合鉑和十四酸銀見 光易分解變色，不易保存。另外，該方法控制銀離子的難度較大，制備得到的米鉑會有少量 的銀離子殘留且使用了對人體有害的溶劑氯仿。
[0017] 中國新藥雜志，2011，20(17) :1715_1717報道的合成方法，是在水中將順 式-[(11?，21?)-1，2-環(huán)己二胺-二碘]合鉑（環(huán)鉑）與硝酸銀于60°(：反應(yīng)后過濾得到順 式-[二硝酸_(11?，21?)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑溶液，然后加入肉豆蔻酸鈉溶液，60°(：反應(yīng)后 處理得到米鉑。該方法控制Ag+離子的難度大，制備得到的米鉑會有少量的銀離子殘留。
[0018] 中國藥物化學(xué)雜志，2011，20(17) :1715_1717報道的合成方法，是在水中將順 式-[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺-二碘]合鉑（環(huán)鉑）與硫酸銀反應(yīng)后過濾得到硫酸順式-[二 水（1R，2R)-(_)1，2-環(huán)己二胺]合鉑（II)溶液，然后加入Ba(0H)2*8H20的懸濁液，過濾得 到順式_[二羥基_(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑（II)溶液，最后加入正十四碳酸溶液反 應(yīng)，后處理得到米鉑。
[0019] 上述方法多使用銀配合物，容易造成銀離子過量，而銀離子是影響鉑類抗腫瘤藥 物產(chǎn)品質(zhì)量的主要原因之一。而且有的制備方法中還使用了氯仿，對人體和環(huán)境的傷害較 大。因此，對粗品進(jìn)行有效的精制提純，以滿足藥用原料的純度要求，成為急需解決的問題。
[0020] 米鉑在水中不溶，若用水做溶劑，無法實現(xiàn)對米鉑的提純，因此，需要選用其他溶 劑或手段來提純米鉑。
[0021] 目前關(guān)于米鉑提純的文獻(xiàn)鮮有報道，只有中國專利CN102225954有過報道。該專 利將米鉑溶于正丁醇和無水乙醇的混合溶液中，過濾不溶物后在溶液中加入適量去離子 水，即得到米鉑精品。但其溶解度較小，重結(jié)晶收率較低，所得產(chǎn)品收率均在70 %以下。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單，收率高，純度好的米鉑提純方法。
[0023] 現(xiàn)報道的米鉑的合成和提純方法中，米鉑收率不高，雜質(zhì)未得到有效去除，無法滿 足藥物制劑的要求。
[0024] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來解決上述問題：
[0025] -種米鉑的制備方法，采取梯度降溫的方式，具體來說，該方法包括如下步驟：
[0026]1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液，升溫，加入米鉑粗品，保溫攪拌至完全 溶解，得米鉑粗品溶液；
[0027] 2)溶液澄清后，加入活性炭繼續(xù)保溫攪拌，過濾，收集濾液；
[0028] 3)濾液降溫，加入甲苯，保溫攪拌；
[0029] 4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫，析出晶體，養(yǎng)晶；
[0030] 5)養(yǎng)晶結(jié)束繼續(xù)緩慢降溫，養(yǎng)晶，抽濾，洗滌，干燥，得到米鉑精品。
[0031] 其中：步驟1)所述的二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液中，二甲基甲酰胺與正丁 醇的體積比為1~3 : 1。
[0032] 步驟1)所述的升溫是指將混合溶液升溫至130~160°C。
[0033] 步驟1)所述的米鉬粗品與混合溶液的固液比為lg:7~15ml。
[0034] 步驟2)中加入活性炭的質(zhì)量為米鉑粗品的1~3%;保溫攪拌速度為20~30轉(zhuǎn) /分鐘；攪拌時間為20~40分鐘。
[0035] 步驟3)所述的甲苯與步驟1)中正丁醇的體積比為0.5~1. 5 : 1;所述的加入 甲苯是指控制滴加速度，在20~40分鐘內(nèi)滴加完畢。
[0036] 步驟3)所述的降溫是指控制時間在1~2小時內(nèi)降溫至70~90°C;保溫攪拌速 度為10~20轉(zhuǎn)/分鐘；攪拌時間為0. 5~2小時。
[0037] 步驟4)所述的再次降溫所述的溫度為20~30°C，養(yǎng)晶時間為1~4小時。
[0038]步驟5)所述的緩慢降溫是指控制時間在1~2小時內(nèi)降溫至-5~5°C，養(yǎng)晶時間 為1~4小時。
[0039] 本發(fā)明可以有效的去除雜質(zhì)，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率較高（80~90% )， HPLC純度高（99. 9%以上），單個雜質(zhì)可以控制在0. 1%以下，總雜可以控制在0.2%以內(nèi)。
[0040] 依照本發(fā)明精制提純所得的米鉑，制成的制劑質(zhì)量高，生產(chǎn)成本低，可以很大程度 上降低腫瘤患者的不良反應(yīng)和治療費用，具有一定的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
【具體實施方式】
[0041] 以下通過實施例具體說明本發(fā)明及其有益效果，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對本發(fā)明所 做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明之內(nèi)。
[0042] 實施例1: