吡唑酰胺的Pd-催化偶聯(lián)的制作方法
【專利說明】化畦醜胺的Pd-催化偶聯(lián)
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于制備下式的咪挫并[l，2-a]化晚化合物的新型方法[0002]
[000引其中
[0004]R堪C1 4-烷氧基或NR4R5,其中 [000引 R呀PR5獨立地是氨或C14-烷基，或
[0006]R呀日R5與其連接的氮原子一起形成可W包括一個額外的選自氮或氧的雜原子的 飽和的4-至6-元雜環(huán)；
[0007]R2是C1 4-烷基，Cl4-燒氧幾基，面素，任選地被Cl4-烷基、Cl4-烷氧基或面素取 代的苯基，或是NR4RS,其中
[000引 R呀PR5獨立地是氨或C14-烷基，或
[0009]R呀日R5與其連接的氮原子一起形成可W包括一個額外的選自氮或氧的雜原子的 飽和的4-至6-元雜環(huán)；
[0010] R3是Cl廣烷基，并且
[0011]X是氮或CH。
[001引式I的咪挫并[l，2-a]化晚化合物是用于作為憐酸二醋酶（P峭抑制劑，特別作 為P呢10抑制劑的活性成分的前體或活性成分自身。PDElO抑制劑具有治療精神病素亂例 如精神分裂癥的潛力（國際專利公開文本W(wǎng)02012/076430)。
[0013] 根據(jù)國際專利公開文本W(wǎng)02012/076430(具體參見方案1，第26頁）可W將公知 的酷胺形成方法應(yīng)用于期望化合物的形成。例如可W在與咪挫并[l，2-a]化晚部分反應(yīng)之 前用偶聯(lián)劑活化化嗦甲酸衍生物或者在另一個實施方案中使化嗦甲酸的酷氯與咪挫并[1， 2-a]化晚部分反應(yīng)。
[0014] 因此本發(fā)明的目的是找到可放大的并且允許W高選擇性和高產(chǎn)率得到期望的式I 的咪挫并[l，2-a]化晚化合物的更有效的合成方法。
[0015] 可W用如下描述的本發(fā)明的方法實現(xiàn)運一目的。
[0016] 用于制備式I的咪挫并[l，2-a]化晚化合物的方法
[0017]
[001引其中
[001引 R堪C14-烷氧基或NR4R5,其中
[0020] R呀日R5獨立地是氨原子或C1 4-烷基，或
[0021] R呀日R5,與其連接的氮原子一起形成可W包括一個額外的選自氮或氧的雜原子的 飽和的4-至6-元雜環(huán)；
[00過 R2是C1 4-烷基，Cl4-燒氧幾基，面素，任選地被Cl4-烷基、Cl4-烷氧基或面素取 代的苯基，或是NR4RS,其中
[002引 R呀PR5獨立地是氨或C1 4-烷基，或
[0024] R呀日R5,與其連接的氮原子一起，形成可W包括一個額外的選自氮或氧的雜原子 的飽和的4-至6-元雜環(huán)；
[00幼 R3是C1 4-烷基，并且
[002引 X是氮或CH;
[0027] 所述方法包括式II的化挫甲酯胺衍生物
[0028] Il
[002引其中R嘴R堪如上定義的；
[0030] 與式III的咪挫并[l，2-a]化晚衍生物
[0031]
III
[003引其中R2和X是如上定義的，并且
[0033] Y表示面素，Cl4-烷基橫酷氧基，單-或多面代-Cl4-烷基橫酷氧基，單-或 多-Cl4-烷基苯基橫酷氧基或苯基橫酷氧基；
[0034] 在鈕催化劑，堿和有機溶劑的存在下的反應(yīng)。
[0035] 除非另有所指，W下定義用于解釋和定義此處用于描述本發(fā)明的不同術(shù)語的含義 和范圍。
[0036] 術(shù)語"Cl4-烷基"，單獨或與其他基團組合，指一到四個碳原子的支鏈或直鏈單價 飽和脂肪控基團。可W通過基團例如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-下基，仲-下基 或叔-下基示例該術(shù)語。特別地，術(shù)語Cl4-烷基指甲基或乙基。
[0037] 術(shù)語"Cl4-烷氧基"表示連接到氧基團的如上定義的Cl4-烷基基團?？蒞通過基 團例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異-丙氧基，正-下氧基，異-下氧基或叔-下氧基示 例該術(shù)語。特別地，術(shù)語Cl4-烷氧基指甲氧基或乙氧基。
[003引術(shù)語"Cl4-燒氧幾基"表示連接到幾基基團的如上定義的Cl4-烷氧基基團?？蒞通過基團例如甲氧幾基，乙氧幾基，正-丙氧幾基，異-丙氧幾基，正-下氧幾基，異-下氧 幾基或叔-下氧幾基示例該術(shù)語。特別地，術(shù)語Cl4-燒氧幾基指甲氧幾基或乙氧幾基。
[0039] 術(shù)語"Cl4-烷基橫酷氧基"表示連接到橫酷氧基基團的如上定義的Cl4-烷基基團。 可W通過基團例如甲基橫酷氧基（甲橫酷氧基）示例該術(shù)語。
[0040] 術(shù)語"單-或多面代-Cl4-烷基橫酷氧基"表示其中烷基鏈的一個或多個氨原子被 面素原子取代的如上定義的"Cl4-烷基橫酷氧基"基團。可W通過基團例如九氣下橫酷氧 基（nonaflate)示例該術(shù)語。
[0041] 術(shù)語"單-或多-Cl4-烷基苯基橫酷氧基"表示被Cl4-烷基基團單或多取代的苯 基橫酷氧基基團。可W通過基團例如對甲苯橫酷氧基示例該術(shù)語。
[0042] 術(shù)語"單-或多面代-Cl4-烷基"表示被面素原子單-或多取代的如上定義的 Cl4-烷基。該術(shù)語的例子是S氣甲基。
[004引術(shù)語"飽和的4-至6-元雜環(huán)"表示取代基R4和R5與其連接的氮原子一起形成所 述飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可W另外含有一個額外的選自氮或氧的雜原子。該環(huán) 的例子是氮雜環(huán)下燒，贓晚，贓嗦或4-嗎嘟。
[0044] 術(shù)語面素表示氣，氯，漠或艦。
[0045] 式II的化挫甲酯胺衍生物可W商業(yè)上購買或可W根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方 法從相應(yīng)化挫甲酸衍生物制得，例如通過用1，r-幾基二咪挫活化化挫甲酸衍生物并且用 氨隨后酷胺化?？蒞例如按照國際專利公開文本W(wǎng)02012/076430(方案3,第27頁）中記載 的方法制備化挫甲酸衍生物。
[004引式m的面代咪挫并[l，2-a]化晚衍生物可W商業(yè)上購買或可W根據(jù)本領(lǐng)域已知 的方法制得，例如，如化da等的J.Am.化em.Soc. 2009,131，15080-15081中或國際專利公開 文本W(wǎng)02012/076430(方案6,第29頁）中記載的。
[0047] 在本發(fā)明的具體實施方案中，面代咪挫并[l，2-a]化晚衍生物具有下式
[0048] n化
[0049] 其中R2,X和Y是如上定義的。
[0050] 具體地Y表示氯，漠，艦，九氣下橫酷氧基，萊氧基（mesityloxy)或?qū)妆綑M酷氧 基。
[0051] 更具體地Y表示漠或艦并且X和R2是如上定義的。
[0052] 式II的化挫甲酯胺衍生物與式III的面代咪挫并[1，2-a]化晚衍生物的反應(yīng)是 W鈕催化劑，堿和有機溶劑的存在為特征的。
[0053] 鈕催化劑包括鈕源和下式的配體：
[0054] IV
[00財其中
[0056] R6是氨原子或C1 4-烷基；
[0057] R7和R8彼此獨立地是C1廣烷基；
[0058] R9和R"彼此獨立地是C1 4-烷基，〔3 7-環(huán)烷基，二-(Cl4-烷基）-氨基或任選地被 Cl4-烷基或Cl4-烷氧基取代的苯基，或者
[005引 R9和R 1°-起形成下式的環(huán)：
[0060]
[0061] 配體具體地是Xanto地OS,-種式IV的化合物，其中
[006? R6是氨；
[0063] R7和R 8是甲基；
[0064] R嘴R…是苯基。
[0065] 鈕源可W選自：二（二亞芐基丙酬）鈕（0)，[Pd(化a)2] (二亞芐基丙酬）二鈕 (0)，[Pdzclbas] (二亞芐基丙酬）二鈕（0)-氯仿加成物，[PdzclbasLCHCls;乙酸鈕（II)，
[PcKOAcW;乙酷丙酬鈕（II)，[Pd(acac)2];二（乙臘二氯鈕（II))，[PdClz(CHsCN)Z] 氣乙酸鈕（II)，[Pd(OzCCFs)2];二-y-氯二巧-[(二甲基氨基）甲基]苯基-C，閑二鈕 (II)，[Pd(C，N-MezNCHzI^Klz];氯化締丙基鈕（II)二聚物，[Pd(締丙基）Cl2]，但特別選 自S(二亞芐基丙酬）二鈕（0)，[Pdz化曰3]或S(二亞芐基丙酬）二鈕（0)-氯仿加成物， [Pdzdbas].C肥I3]。
[0066] 通常通過將鈕源與配體在極性質(zhì)子惰性溶劑中，例如在酸類如甲基四下基酸，環(huán) 戊基甲基酸，二氧六環(huán)或四氨巧喃或在面代控例如二氯甲燒中，但特別是在四氨巧喃中，懸 浮W原位產(chǎn)生Pd催化劑。
[0067] 堿通常是可W選自S烷基胺例如S乙胺或二異丙基乙胺，脈類例如1,8-二氮雜 雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締，堿金屬醇鹽例如乙醇鋼或乙醇鐘或叔-下醇鋼或叔-下醇鐘， 堿金屬乙酸鹽例如乙酸鋼的有機堿，或可W選自堿金屬或堿±金屬碳酸鹽或碳酸氨鹽例如 裡-，鋼-，鐘-或飽碳酸鹽或碳酸氨鹽，堿金屬氨氧化物例如氨氧化鋼，或堿金屬憐酸鹽或 憐酸氨鹽例如鋼-或鐘憐酸鹽或憐酸氨鹽的無機堿。
[0068] 使用碳酸鐘得到特別好的結(jié)果。
[0069] 理想存在的有機溶劑是極性質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑的混合 物。
[0070] 合適的極性質(zhì)子溶劑是低級脂肪族醇例如乙醇或叔-下醇，但特別是乙醇。
[0071] 合適的極性非質(zhì)子溶劑是酸類例如甲基叔下基酸，環(huán)戊基甲基酸，二氧六環(huán)或四 氨巧喃，或面代控例如二氯甲燒，但特別是四氨巧喃。更特別的有機溶劑是乙醇或乙醇和四 氨巧喃的混合物。
[0072] 通常在20°C至150°C，特別是在70°C至110°C的反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)。
[0073] 在本發(fā)明的具體實施方案中，咪挫并[l，2-a]化晚具有下式
[0074]
Ib
[007引其中Ri,R2和R堪如上定義的。
[007引更具體的，
[0077]R堪C14-烷氧基或NR4R5,其中 [007引 R呀PR5獨立地是C1 4-烷基，或
[0079] R呀日R5,與其連接的氮原子一起，形成可W包括一個額外的選自氧的雜原子的飽 和的4-至6-元雜環(huán)；
[0080] R2是C1 4-燒氧幾基，面素，任選地被面素取代的苯基，或是NR4R5其中
[0081] R呀日R5,與其連接的氮原子一起，形成可W包括一個額外的選自氧的雜原子的飽 和的4-至6-元雜環(huán)；
[008引 R堪C1 4-烷基，并且
[008引 X是氮原子或CH。
[0084] 甚至更具體地
[00財 R堪乙氧基或NR4r5,其中
[008引 R嘴R5是乙基或
[0087] R呀日R5,與其連接的氮原子一起，形成氮雜環(huán)下燒或4-嗎嘟環(huán)；
[008引 R2是乙氧幾基，面素，任選地被面素取代的苯基，或是NR4R5其中
[008引 R呀日R5,與其連接的氮原子一起，形成4-嗎嘟環(huán)；
[0090] R堪甲基，并且
[00川 X是氮原子或CH。
[0092] 可W按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在反應(yīng)完成后分離期望的產(chǎn)物，例如將溶劑 蒸饋除去和進一步通過在合適的