孕烯醇酮的3-(4’-取代的)-芐基-醚衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及合成的刺激神經(jīng)組織的類固醇，更具體地，設(shè)及合成的孕締醇酬衍生 物及其在治療人體或動物體的方法中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在腎上腺和性腺中合成的各種類固醇能夠調(diào)節(jié)CNS中的神經(jīng)元興奮性。對于運些 化合物，已產(chǎn)生術(shù)語"刺激神經(jīng)組織的類固醇"（Majewska等，1986)，或腦可W重新合成的 "神經(jīng)類固醇"度aulieu, 1991)。
[0003] 很久之前就已公認類固醇激素在動物和人類中具有鎮(zhèn)靜、麻醉和抗咬合的性 質(zhì)（Aird, 1944;Aird和Gordan, 1951 ;Gye;rmek等，1967;Green等，1978)。過去二十 年間的研究掲示黃體酬和去氧皮質(zhì)酬分別充當(dāng)內(nèi)源性神經(jīng)類固醇別孕締醇酬巧a-孕 燒-3a-0^20-酬）和T皿0C巧a-孕燒-3a，21-二醇-20-酬）的前體巧eddy, 2003 ; 2009a)。睪丸激素衍生的雄激素例如二氨雄醬酬巧a-雄醬燒-3a，17P-二醇）和雌二 醇可W被認為是神經(jīng)類固醇巧eddy, 2008)。通常，神經(jīng)類固醇的急性效應(yīng)與和傳統(tǒng)的調(diào)節(jié) 基因轉(zhuǎn)錄的類固醇激素受體的相互作用無關(guān)。此外，神經(jīng)類固醇本身在胞內(nèi)類固醇受體中 無活性。它們主要通過與神經(jīng)元的膜受體（主要是GABA-A受體）和離子通道的相互作用 調(diào)節(jié)腦興奮性化ambed等，2003 ;Reddy, 2003 ;A化等，2009)。
[0004] 除其刺激神經(jīng)組織的性質(zhì)已被描述的內(nèi)源性類固醇例如孕締醇酬硫酸醋、 DHEA-S、雌二醇或黃體酬之外（Paul和化rdy, 1992 ;Ru卵recht, 1997)，最近已經(jīng)開發(fā)合成 類固醇，其具有與它們的內(nèi)源性對應(yīng)物相同的調(diào)節(jié)各種G蛋白偶聯(lián)受體和配體口控離子通 道的特征（Gasior等，1999)。
[0005] 評估了一些顯示出較好的藥代動力學(xué)和功效的合成神經(jīng)類固醇的鎮(zhèn)靜和抗焦慮 (米那索龍）、麻醉（alphaxolone)和抗癒?。幽嗡鞒辏┑淖饔?。
[0006] 然而，刺激神經(jīng)組織的類固醇的不同體內(nèi)作用是由于天然和合成類固醇缺乏特異 性，它們不能只結(jié)合一個神經(jīng)遞質(zhì)受體，而是結(jié)合幾個神經(jīng)遞質(zhì)受體。刺激神經(jīng)組織的類固 醇的代謝W及較之其前體顯示出不同的藥理學(xué)特性的代謝物也是造成單個類固醇的多樣 作用的原因。由于其代謝，至今沒有開發(fā)出顯示出唯一的受體特異性或避免副作用的天然 存在或合成的類固醇的衍生物。
[0007] 發(fā)巧簡沐
[0008] 在天然存在的類固醇中，描述孕締醇酬體內(nèi)作用的研究非常少，但是它們提出運 種類固醇有有益的作用。已表明施用孕締醇酬降低大鼠大腦皮層和海馬中尖銳損害后神經(jīng) 膠組織的形成（Garcia-Estrada等，1999)。在海馬細胞系（HT-22)培養(yǎng)物中顯示孕締醇 酬防止谷氨酸和蛋白質(zhì)P淀粉狀蛋白引起的毒性（Gursoy等，2001)。此外，也提出孕締 醇酬能增強記憶性能（Mathis等，1994)。然而，通常將孕締醇酬的運些作用歸因于孕締醇 酬的下游代謝物，其本身被認為是下游的活性類固醇的無活性前體。因此，孕締醇酬對作為 GABA和興奮性氨基酸受體的刺激神經(jīng)組織的類固醇的主要目標(biāo)沒有作用。
[0009] 最近，本發(fā)明人表明孕締醇酬充當(dāng)具有不同于鄰位括抗劑（odhosteric antagonist)和不同于其他刺激神經(jīng)組織的類固醇的藥理學(xué)特征的人CB1受體抑制劑，其 表明孕締醇酬的非特異性和不期望的作用小于CB1的鄰位括抗劑和其他刺激神經(jīng)組織的 類固醇（專利申請PCT/EP2012/059310,WW02012/160006 公開；Vall6e等，2013)
[0010] 考慮到孕締醇酬是腦和其他器官中類固醇合成的第一步驟，孕締醇酬被認為不是 用來衍生合成的刺激神經(jīng)組織的類固醇的良好目標(biāo)。
[0011] 事實上，運種孕締醇酬衍生物具有被代謝的高風(fēng)險。產(chǎn)生的代謝物可W顯示出較 之其前體不同的藥理學(xué)特征并產(chǎn)生副作用。
[0012] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由孕締醇酬衍生的包含3-節(jié)氧基基團（取代或非取代）的分子不 能轉(zhuǎn)化為具有促妊娠、產(chǎn)生雄性征、雌激素和糖皮質(zhì)激素的活性的代謝物。因此，利用不轉(zhuǎn) 化為或基本上不轉(zhuǎn)化為孕締醇酬代謝物的運些孕締醇酬衍生物來避免副作用。
[0013] 因此，本發(fā)明設(shè)及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0014]
[001引其中：
[001引R1 是：
[0017] C1-8 烷基，
[001引 C1-8烷氧基，
[001引CN，
[0020] N02，
[0021] 氨基，
[0022] C00H，
[0023] COOCH3
[0024] 0H，
[00巧]噸，
[0026] 或
[0027] 面素
[0028] 和
[0029] R2 是：
[0030] H，
[0031] 0H，
[0032] C1-8 烷基，
[003引 C1-8烷氧基，
[0034] C2-C6 締基，
[0035] 面素，
[0036] E5n-〇-
[0037] Bn-任選被Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、CN、N02、氨基、COOH或面素取代，或
[0038] Ph-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面素取代。
[0039] 發(fā)巧詳沐
[0040] 定義
[0041] 術(shù)語"激動劑"是指增強另一種化合物或受體位點的活性的化合物。
[0042] 術(shù)語"括抗劑"和"抑制劑"是指減低或阻止受體位點處另一種化合物的活性的化 合物，通常是指減低或阻止受體的活化和/或活性的化合物。
[004引術(shù)語"治療（treatment)或治療（treating)"是指治療性治療和預(yù)防性 (口:防地如曰。!:!。）或預(yù)防性（preventive)措施，其中目的是預(yù)防或減緩目標(biāo)病理性病癥或 疾病。需要治療的那些包括已經(jīng)患有疾病的那些W及傾向于患有疾病的那些或其中疾病將 被預(yù)防的那些。因此，本文待治療的受試者可能已經(jīng)被診斷為患有所述疾病或可能對所述 疾病易感或敏感。
[0044] 如本文所使用，術(shù)語"受試者"表示哺乳動物，例如曬齒動物、貓科動物、狗和靈長 類動物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的受試者是人。
[0045] "治療有效量"意欲指將治療性或預(yù)防性效益賦予受試者所必需的最少量的活性 劑。例如，哺乳動物的"治療有效量"是運種量：其誘導(dǎo)、改進或者引起與疾病有關(guān)或抵抗從 而不屈服于疾病的病理性癥狀、疾病進展或生理性病癥的改善。
[0046] "烷基"表示僅由碳和氨原子組成的一價直鏈或支鏈的飽和控部分。C1-8烷基表 示具有一到八個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
[0047] "烷氧基"表示式-OR部分，其中R是如本文所定義的烷基部分。
[0048] 本文所使用的術(shù)語"締基"描述具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和、直鏈或支鏈的脂 族控。"C2-6締基"表示具有至少一個雙鍵的2到6個碳原子的直鏈或支鏈。
[0049] 單獨或與其他基團結(jié)合的術(shù)語"面素"表示氯（C1)、艦（I)、氣（巧和漠度r)。
[0050] 單獨或與其他基團結(jié)合的術(shù)語"氯基"表示基團-CN。
[0051] 單獨或與其他基團結(jié)合的術(shù)語"徑基"表示基團-0H。
[0052] 單獨或與其他基團結(jié)合的術(shù)語"硝基"表示基團-N02。
[005引單獨或與其他基團結(jié)合的術(shù)語"簇基"表示基團-C00H。
[0054]"氨基"表示式-NRR'部分，其中R和R'各自獨立地是氨或如本文所定義的烷基。 [00巧]縮寫化是指芐基。
[0056] 縮寫化是指苯基。
[0057] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指適用于和人和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激 性、過敏反應(yīng)等的鹽。適合的鹽的實例包括堿金屬例如鐘、鋼、裡的鹽，堿±金屬例如巧、儀 的鹽和酸加成鹽，其中無機酸和有機酸是但不限于鹽酸、硝酸、硫酸、憐酸、硫酸、巧樣酸、甲 酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、班巧酸、半班巧酸、酒石酸、甲橫酸、對甲苯橫酸、= 氣乙酸等。
[005引分子平面上的取代基顯示為實線且描述為P;平面下的那些通過虛線 顯示且描述為a。
[0059] 本發(fā)巧化合物
[0060] 通式:
[0061] 本發(fā)明設(shè)及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0062]
[0063] 其中：
[0064] R1 是：
[0065] C1-8 烷基，
[006引 C1-8烷氧基，
[0067] CN，
[0068] N02，
[0069] 氨基，
[0070] C00H，
[0071] COOCH3
[0072] 0H，
[0073] 噸，
[0074] 或 [00巧]面素
[0076] 和
[0077] R2 是：
[0078] H，
[0079] 0H，
[0080] C1-8烷基，
[OOSI] C1-8 烷氧基，
[0082] C2-C6 締基，
[0083] 面素，
[0084] 化-0-
[0085] Bn-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面素取代，
[0086] 或
[0087] Ph-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面素取代。
[0088] 在一個優(yōu)選的實施方式中，R2位于a位。
[0089] 在該實施方式中，本發(fā)明化合物具有式II:
[0090]
[00川其中：
[0092] R1 是：
[0093] Cl~8烷基，
[0094] C1-8 烷氧基，
[0095] CN，
[0096] N02，
[0097] 氨基，
[0098] C00H，
[0099] COOCH3
[0100] 0H，
[0101] Nj,
[0102] 或
[0103] 面素
[0104] 和
[0105] R2 是：
[0106] H，
[0107] 0H，
[010引 C1-8烷基，
[0109] C1-8 烷氧基，
[0110] C2-C6 締基，
[0111] 面素，
[0112] 化-0-
[0113] Bn-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面