芬戈莫德的鹽的制作方法
【專利說(shuō)明】芬戈莫德的鹽 陽(yáng)OOU 本申請(qǐng)為2009年11月10日提交的、發(fā)明名稱為"芬戈莫德的鹽"的PCT申請(qǐng)PCT/ EP2009/064889的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為2011年5月11日， 申請(qǐng)?zhí)枮?200980144820. 5。
[0002] 本發(fā)明設(shè)及化合物FTY720的鹽如結(jié)晶鹽及其用途。 陽(yáng)〇〇引 2-氨基-2-[2-(4-C220-烷基-苯基）乙基]丙烷-1，3-二醇化合物在 EP-A-0627406中有公開(kāi)，該文獻(xiàn)的相關(guān)公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。根據(jù)所觀察到的活性， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物可用作免疫抑制劑。因此，所述化合物可用于治療或預(yù)防各種自身免 疫病癥，包括多發(fā)性硬化。該類別中的具體化合物有FTY720 (2-氨基-2- [2- (4-辛基苯基） 乙基]丙烷-1,3-二醇；芬戈莫德（fingolimod))，其可游離堿或鹽酸鹽的形式獲得。 FTY720的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
[0005] 根據(jù)本發(fā)明，提供了FTY720的結(jié)晶鹽，其中所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸 鹽、班巧酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽，所述鹽任選是結(jié)晶狀的。
[0006] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、班巧酸鹽和丙二酸 ±h rm. 〇
[0007] 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、班巧酸鹽和丙二酸鹽。
[0008] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是酒石酸鹽。
[0009] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下 述2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的酒石酸鹽：約3. 1、19. 3、21. 7、9. 6、17. 2、 6.4、22.6和20.8度（2-0)。在所述2-0值處的峰可W具有下述相對(duì)強(qiáng)度：3. 1(強(qiáng)）、 19. 3 (弱）、21. 7 (弱）、9. 6 (弱）、17. 2 (弱）、6. 4 (弱）、22. 6 (弱）和 20. 8 (弱）。在一具 體的實(shí)施方案中，所述鹽是W基本上與圖1所示衍射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的酒 石酸鹽。
[0010] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是乳酸鹽。
[0011] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下 述2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的乳酸鹽：4. 3、8. 7、20. 8、13. 1、10. 3、18. 8、 8.1、21.6、21.9和19.6度（2-0)。在所述2-0值處的峰可^具有下述相對(duì)強(qiáng)度：4.3(強(qiáng)）、 8. 7(中等）、20. 8(中等）、13. 1 (中等）、10. 3(弱）、18. 8(弱）、8. 1 (弱）、21. 6(弱）、 21. 9(弱）和19. 6(弱）。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是W基本上與圖2所示衍射圖相 符的X-射線粉末衍射圖表征的乳酸鹽。
[0012] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。
[0013] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下述 2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的苯甲酸鹽：3. 7、7. 5、18. 7、19. 8、15. 2、19. 4、 19.9、6.0和21.9度（2-0)。在所述2-0值處的峰可W具有下述相對(duì)強(qiáng)度：3.7(強(qiáng)）、 7. 5(中等）、18. 7(弱）、19. 8(弱）、15. 2(弱）、19. 4(弱）、19. 9(弱）、6. 0(弱）和 21. 9(弱）。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是W基本上與圖3所示衍射圖相符的X-射線 粉末衍射圖表征的苯甲酸鹽。
[0014] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是班巧酸鹽。
[0015] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下述 2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的班巧酸鹽：3. 2、19. 8、20. 7、23. 3、26. 2、9. 8、 19. 4、24. 5、33. 4、26. 6和22. 6度（2- 0 )。在所述2- 0值處的峰可W具有下述相對(duì)強(qiáng)度： 3. 2(強(qiáng)）、19. 8(中等）、20. 7(弱）、23. 3(弱）、26. 2(弱）、9. 8(弱）、19. 4(弱）、24. 5(弱）、 33. 4(弱）、26. 6(弱）和22. 6(弱）。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是W基本上與圖4所 示衍射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的班巧酸鹽。
[0016] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是丙二酸鹽。
[0017] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下述 2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的丙二酸鹽：2. 5、5. 2、8. 0、16. 2、17. 0、20. 4度 (2-0)。在所述2-0值處的峰可W具有下述相對(duì)強(qiáng)度：2.5(強(qiáng)）、5.2(弱）、8.0(弱）、 16. 2 (弱）、17. 0 (弱）、20. 4 (弱）。在一具體的實(shí)施方案中，提供了W基本上與圖5所示衍 射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的丙二酸鹽。
[0018] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是乙酸鹽。
[0019] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下 述2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的乙酸鹽：4. 8、8. 4、10. 1、11. 5、15. 2、17. 7、 19. 3、20. 1、21. 5、21. 9、24. 0、25. 4度（2- 0 )。在所述2- 0值處的峰可W具有下述相對(duì)強(qiáng) 度：4. 8 (強(qiáng)）、8. 4 (弱）、10. 1 (中等）、11. 5 (弱）、15. 2 (中等）、17. 7 (弱）、19. 3 (弱）、 20. 1(弱）、21.5(弱）、21.9(弱）、24. 0(弱）、25. 4(中等）、30. 8(弱）。在一具體的實(shí)施 方案中，提供了W基本上與圖6所示衍射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的乙酸鹽。
[0020] 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是丙酸鹽。
[0021] 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是W在至少兩個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)、更優(yōu)選所有下 述2- 0值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的丙酸鹽：4. 8、8. 4、9. 8、14. 7、16. 8、17. 6、 19. 7、20. 2、22. 6、24. 8、29. 8度（2-0 )。在所述2-0值處的峰可W具有下述相對(duì)強(qiáng)度： 4. 8 (強(qiáng)）、8. 4 (弱）、9. 8 (中等）、14. 7 (弱）、16. 8 (弱）、17. 6 (弱）、19. 7 (弱）、20. 2 (弱）、 22. 6 (弱）、24. 8 (弱）、29. 8 (弱）。在一具體的實(shí)施方案中，提供了W基本上與圖7所示衍 射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的丙酸鹽。
[0022] 與FTY720的游離堿或鹽酸鹽形式相比，本發(fā)明的各種鹽形式可W有利地具有一 種或多種希望的性質(zhì)。例如，所述鹽可W比游離堿更穩(wěn)定和具有更好的品質(zhì)，特別是在儲(chǔ)存 和分配期間。另外，所述鹽在水中可W具有高的解離度，因此具有顯著改善的水溶性。本發(fā) 明的鹽還可W是有利的，因?yàn)樗鼈冿@示出沒(méi)有可測(cè)量的吸水率或水損失。
[0023] 結(jié)晶形式可射線粉末衍射光譜的主要峰來(lái)表征，如本文實(shí)施例中所說(shuō)明 的那樣。結(jié)晶形式就它們的熱力學(xué)穩(wěn)定性、它們的物理參數(shù)方面如紅外光譜法（IR)中的吸 收?qǐng)D或示差掃描量熱法值sc)中的相轉(zhuǎn)變信號(hào)也可W是不同的。本發(fā)明的鹽優(yōu)選是基本上 純的結(jié)晶形式。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上純"設(shè)及例如通過(guò)X-射線粉末衍射、拉曼光譜 法或IR光譜法測(cè)定的多晶型純度高于90 %、更優(yōu)選95 %、更優(yōu)選96 %、更優(yōu)選97 %、更優(yōu) 選98 %、更優(yōu)選99 %的結(jié)晶形式。
[0024] 本發(fā)明的鹽可W是溶劑合物包括水合物的形式，并且可W呈現(xiàn)多晶現(xiàn)象。
[00巧]本發(fā)明的鹽可W通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法由游離堿合成。通常，運(yùn)類鹽可W通過(guò)使FTY720的游離堿形式與適當(dāng)?shù)乃嵩谒蛴袡C(jī)溶劑或二者的混合物中反應(yīng)來(lái)制得。在很多 情況下，可W使用非水介質(zhì)如乙酸乙醋、乙醇或異丙醇。W需要的化學(xué)計(jì)量比如1:1或1:2 合并FTY720和酸。然后鹽可W被允許或被誘導(dǎo)結(jié)晶或形成無(wú)定形固體（任選在結(jié)晶前進(jìn) 行）。然后可W干燥固體鹽，例如通過(guò)在減壓下加熱來(lái)進(jìn)行。作為非限制性的說(shuō)明，本發(fā)明 的各種鹽形式可W按照本文實(shí)施例中給出的操作來(lái)獲得。
[00%] 還提供了包含本發(fā)明的結(jié)晶鹽的藥物制劑?；谥苿┑目傊亓坑?jì)算，本發(fā)明的藥 物制劑優(yōu)選含有0. 01至20%重量的鹽，更優(yōu)選0. 1至10%、例如0. 5至5%重量。
[0027] 藥物制劑可W是適于口服施用的形式的固體藥物組合物，例如片劑或膠囊劑。組 合物可WW常規(guī)方法例如通過(guò)將本發(fā)明的鹽與可藥用載體或稀釋劑混合來(lái)生產(chǎn)。
[0028] 在一特定的實(shí)施方案中，制劑是包含本發(fā)明的鹽和糖醇的固體藥物組合物。該類 型的組合物在W0 2004/089341中有公開(kāi)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。該公開(kāi)文本中 公開(kāi)的固體組合物特別良好地適于口服施用本發(fā)明的鹽。所述組合物提供了全身施用化合 物的便利方式，沒(méi)有注射用或口服用液體制劑的缺點(diǎn)，并且具有良好的理化性質(zhì)和膽存性 質(zhì)。具體而言，本發(fā)明的組合物在化合物在整個(gè)組合物中的分布方面可W顯示出高水平的 均勻性并可W顯示出高穩(wěn)定性。因此，該組合物可W在高速自動(dòng)化設(shè)備上進(jìn)行生產(chǎn)，因而不 需要手工包封。
[0029] 糖醇可W用作稀釋劑、載體、填充劑或填料，并且可W適宜地為甘露醇、麥芽糖醇、 肌醇、木糖醇或拉克替醇，優(yōu)選是基本上不吸濕的糖醇如甘露醇值-甘露醇）。可W使用單 一的糖醇或者兩種或更多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如比例為1:1 至 4. 1。
[0030] 在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖醇可W由具有高比表面積的噴霧干燥組合物如甘 露醇組合物制得。使用該類型的甘露醇組合物可W有助于促進(jìn)組合物中化合物在整個(gè)甘露 醇中的均勻分布。較高的表面積可W通過(guò)提供由具有較小平均尺寸和/或在每粒顆粒上具 有較粗糖表面的顆粒組成的糖醇如甘露醇制備物來(lái)獲得。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用噴霧干燥糖醇 如甘露醇（例如平均粒度為300ym或更低）改善了可壓性和由組合物形成的片劑的硬度。
[0031] 糖醇制備物（如甘露醇