取代3-吲哚類Bcl-2蛋白抑制劑及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種取代3-嗎I噪類Bcl-2蛋白抑制劑及其制備、藥物組合物與醫(yī)藥用 途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] B細(xì)胞淋己瘤/白血病-2度-cellle址emia^ymphoma-2,Bd-2)蛋白家族是細(xì)胞 調(diào)亡內(nèi)源性途徑中重要的調(diào)控因子，在細(xì)胞調(diào)亡通路中起著重要的調(diào)節(jié)作用。根據(jù)結(jié)構(gòu)與 功能不同，Bcl-2蛋白家族可分為抗調(diào)亡家族蛋白和促調(diào)亡家族蛋白。在正常的細(xì)胞中，促 調(diào)亡家族蛋白和抗調(diào)亡家族蛋白異二聚體化，使細(xì)胞保持正常生長(zhǎng)狀態(tài)，既避免細(xì)胞過(guò)早 調(diào)亡又避免細(xì)胞因不發(fā)生調(diào)亡而轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。但在一些惡性腫瘤中，Bcl-2蛋白家族 的抗調(diào)亡蛋白成員過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致一般的化療手段無(wú)法使腫瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，從而影響腫 瘤的治療效果，產(chǎn)生耐藥性。因此，針對(duì)Bcl-2蛋白家族抗調(diào)亡成員的抑制劑研究已經(jīng)成為 近年來(lái)抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。
[0003] 目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)25個(gè)Bcl-2蛋白家族成員，運(yùn)些成員根據(jù)結(jié) 構(gòu)與功能不同可分為兩個(gè)亞族：抗調(diào)亡蛋白和促調(diào)亡蛋白?？拐{(diào)亡蛋白成員包括Bd-2， Bcl-xl，Md-l，A1，Bcl-w，Bcl-RAMBO和Boo。該亞族成員能夠抑制細(xì)胞調(diào)亡，大部分（除 了Mcl-l和A1)都含有四個(gè)Bcl-2同源區(qū)度cl-2homology，BH)BHl-BH4。促調(diào)亡蛋白又可 分為兩個(gè)亞家族：含有2-3個(gè)保守區(qū)域的多區(qū)域促調(diào)亡蛋白亞家族度ak、Bax等）和只含有 一個(gè)保守B冊(cè)區(qū)域的肌3-〇nly蛋白（Bad、Bik、Bid、Bim、化k、Bmf、Puma、Noxa等）。
[0004] Bcl-2蛋白家族是細(xì)胞調(diào)亡線粒體途徑中關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜通透 性調(diào)控細(xì)胞調(diào)亡。正常情況下，Bax和Bak與Bcl-2蛋白家族抗調(diào)亡成員（如Bd-2、Md-l 等）相互結(jié)合W非活性的單體形式存在。非活性的Bax主要分布于細(xì)胞質(zhì)中，而Bak則主 要鑲嵌在線粒體外膜上。當(dāng)細(xì)胞接受調(diào)亡信號(hào)之后，一些B冊(cè)-only蛋白（如BatNoxa等） 競(jìng)爭(zhēng)性與Bcl-2抗調(diào)亡成員的疏水結(jié)合域相結(jié)合，釋放出被抑制的Bax和Bak蛋白。此后， 另一些肌3-only蛋白（如Bim、Puma等）可直接與Bax和Bak蛋白相互作用使其活化。活 化的Bax和Bak蛋白在線粒體外膜上發(fā)生寡聚化，使細(xì)胞通透性孔打開，膜通透性增大而釋 放細(xì)胞色素C等細(xì)胞調(diào)亡因子，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。因此，抑制腫瘤細(xì)胞的Bcl-2蛋白家族抗調(diào) 亡成員可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡。
[0005] 目前，約有五類Bcl-2抑制劑，其中大部分已處于臨床研究例如Gossypol處于1/ II期臨床等，但是經(jīng)過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，由于細(xì)胞調(diào)亡途徑的多樣性，部分抑制劑仍無(wú)法使腫 瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，從而影響腫瘤的治療效果，產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致該類藥物的臨床應(yīng)用受 到很大限制。因此，發(fā)展新型有效的Bcl-2抑制劑是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究 價(jià)值的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種取代3-嗎I噪類Bcl-2蛋白抑制劑，本發(fā) 明還提供該化合物的制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步還提供該化合物的藥物組合物及醫(yī)藥用途。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0008] 一、取代3-嗎I噪類Bcl-2蛋白抑制劑
[0009] -種取代3-嗎I噪類Bcl-2蛋白抑制劑，是具有通式I或通式II結(jié)構(gòu)的化合物，W 及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
[0010]
[0011] 通式I中，Ri是異丙基或-A-Re;
[0012] 其中，A是邸2、NH、0、S原子，優(yōu)選為CH2;Re為任選取代的芳基，雜芳基；Re優(yōu)選為 任選取代的Cs-Ci5芳基，W及含有5或6個(gè)環(huán)原子的單雜環(huán)芳基，或具有8至15個(gè)環(huán)原子的 雙雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基含有1-4個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自0、S、N或氧化的S或N; 碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，保持穩(wěn)定的芳環(huán)；
[0013] 基團(tuán)或者取代基選自徑基，面素，硝基，氯基，脈基，簇基，面Ci-Ce烷基，Ci-Ce燒氧 基，Ci-Ce烷基，Cs-Cs環(huán)烷基，Ce-Ci。芳基，芳烷氧基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10 的雜芳基，1-3個(gè)上述基團(tuán)或取代基在任何可及的位置連接W產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
[0014] 通式I中，R2為任選取代的芳基，雜芳基；R2優(yōu)選為任選取代的Cs-Cis芳基，W及 含有5或6個(gè)環(huán)原子的單雜環(huán)芳基，或具有8至15個(gè)環(huán)原子的雙雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基含有 1-4個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自0、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié) 構(gòu)的連接點(diǎn)，保持穩(wěn)定的芳環(huán)；
[0015] 基團(tuán)或者取代基選自徑基，面素，硝基，氯基，脈基，簇基，面Ci-Ce烷基，Ci-Ce燒氧 基，Ci-Ce烷基，Cs-Cs環(huán)烷基，Ce-Ci。芳基，芳烷氧基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10 的雜芳基，1-3個(gè)上述基團(tuán)或取代基在任何可及的位置連接W產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
[001引通式I中，Rs是氨或甲氧基；
[0017]通式I中，R4是氨或甲基；
[001引通式I中，R5是漠或任選取代的芳基，雜芳基；R5優(yōu)選為任選取代的C5-C15芳基，W及含有5或6個(gè)環(huán)原子的單雜環(huán)芳基，或具有8至15個(gè)環(huán)原子的雙雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基含 有1-4個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自0、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是雜芳環(huán) 結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，保持穩(wěn)定的芳環(huán)；
[0019] 基團(tuán)或者取代基選自徑基，面素，硝基，氯基，脈基，簇基，面Ci-Ce烷基，Ci-Ce燒氧 基，Ci-Ce烷基，Cs-Cs環(huán)烷基，Ce-Ci。芳基，芳烷氧基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10 的雜芳基，1-3個(gè)上述基團(tuán)或取代基在任何可及的位置連接W產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
[0020]通式I中，Xi不含或?yàn)橐籆肥一；
[0021]通式I中，Xz為幾基或一邸2-;
[002引通式II中，Ri與Rs同通式I中所述。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，通式I中，
[0024] Ri是異丙基或-CH2-Re;其中，Re是3-嗎I噪基和含有1-2個(gè)取代基或沒(méi)有取代的苯 基、糞基、化晚基、化嗦基、化嗦基、中氮巧基、哇挫嘟基、嚷嶺基、嗎I噪基、哇嘟基、喀晚基、化 咯基、化挫基、嚷挫基、苯并嚷挫基、嚷吩基、苯并比]嚷吩基、異惡挫基、惡嚷二挫基、異嚷 挫基、四氮挫基、咪挫基、=嗦基、巧喃基、苯并巧喃基和嗎I噪基；取代基是徑基、面素、硝基、 氯基、脈基、簇基，面Ci-Ce烷基、C 1-Ce烷氧基、C 1-Ce烷基、C 3-Cs環(huán)烷基、C日-Cl。芳基，取代的 芳烷氧基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基；
[00巧]R2是被1-2個(gè)徑基、面素、硝基、氯基取代基取代或沒(méi)有取代的嗎嘟基團(tuán)、贓嗦基團(tuán) 連接的芳香基團(tuán)Ar，一NH-R4;Ar是含有1個(gè)取代基或沒(méi)有取代基的苯基、糞基、化晚基、 化嗦基、化嗦基、中氮巧基、哇挫嘟基、嚷嶺基、嗎I噪基、哇嘟基、喀晚基、化咯基、化挫基、嚷 挫基、苯并嚷挫基、嚷吩基、苯并比]嚷吩基、異惡挫基、惡嚷二挫基、異嚷挫基、四氮挫基、 咪挫基、=嗦基、巧喃基、苯并巧喃基和嗎I噪基；R4是1-2個(gè)徑基、面素、硝基、氯基取代基取 代或沒(méi)有取代的Ci-Ce烷基，W及C1-C3亞烷基連接的上述芳香基團(tuán)Ar;取代基是徑基、面 素、硝基、氯基、脈基、簇基，面Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、Cs-Cs環(huán)烷基、Cs-Ci。芳 基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基；
[002引R3是氨或甲氧基；
[0027]尺4是氨或甲基；
[0028] Re是被1-2個(gè)徑基、面素、硝基、氯基取代基取代或沒(méi)有取代的嗎嘟基團(tuán)、贓嗦基團(tuán) 連接的芳香基團(tuán)Ar，一NH-R4;Ar是含有1個(gè)取代基或沒(méi)有取代基的苯基、糞基、化晚基、 化嗦基、化嗦基、中氮巧基、哇挫嘟基、嚷嶺基、嗎I噪基、哇嘟基、喀晚基、化咯基、化挫基、嚷 挫基、苯并嚷挫基、嚷吩基、苯并比]嚷吩基、異惡挫基、惡嚷二挫基、異嚷挫基、四氮挫基、 咪挫基、=嗦基、巧喃基、苯并巧喃基和嗎I噪基；R4是1-2個(gè)徑基、面素、硝基、氯基取代基取 代或沒(méi)有取代的Ci-Ce烷基，W及C1-C3亞烷基連接的上述芳香基團(tuán)Ar;取代基是徑基、面 素、硝基、氯基、脈基、簇基，面Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、Cs-Cs環(huán)烷基、Cs-Ci。芳 基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基；
[0029] Xi不含或?yàn)橐籆H 2-;
[0030] Xz為幾基或一CH 2-;
[0031] 其中，當(dāng)Rs為甲氧基時(shí)，R4為甲基，Xi為一邸2-，X2為幾基；當(dāng)Rs為氨時(shí)，R4為氨， Xi不含，X2為一邸2- ；
[00礎(chǔ)通式II中，Ri與Rs同通式I中所述。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選的，上述通式I或通式II化合物是下列之一：
[0034] (R)-1-(4-漠芐基）-N-(1-(4-硝基苯橫酷基）-1-氧代-3-(4-丙氧基苯基） 丙-2-基）-lH-日引噪-3-甲酯胺巧）、
[003引（R)-N-(l-(4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧代-3-苯基 丙-2-基）-1-((4' -氯-[1，1' -聯(lián)苯]-4-基）甲基）-1H-嗎I噪-3-甲酯胺（10)、
[0036]做-N-(3-(4-漠苯基）-1-(4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧 丙-2-基）-1-((4' -氯-[1，r-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-lH-嗎I噪-3-甲酯胺（11)、
[0037] 做-1- ((4' -氯-[1，1' -聯(lián)苯]-4-基）甲基）-N- (1-氧代-3-苯基-1-(苯橫酷 基）丙-2-基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（12)、
[0038] 做-1- ((4' -氯-[1，1' -聯(lián)苯]-4-基）甲基）-N- (1- (4-硝基苯橫酷基）-1-氧 代-3-(4-丙氧基苯基）丙-2-基）-1H-嗎I噪-3-甲酯胺（13)、
[0039] (S)-l-((4'-甲氧基-[l，^-聯(lián)苯]-4-基）甲基-N-a-氧代-3-苯基-l-(苯橫 酷基）丙-2-基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（14)、
[0040] 做-N-(3-(4-(節(jié)氧基）苯基氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧 丙-2-基）-1- ((4,-氯[1,r-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-1H-嗎I噪-3-甲酯胺（15)、
[0041] 做-N-(l-(4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧代-3-(4-丙氧基苯基） 丙-2-基）-1-((4' -氯-[1,r-聯(lián)苯基]-4-基）甲基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（16)、
[0042] 做-N-(3-(4-(節(jié)氧基）苯基氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧 丙-2-基甲氧基[l，r-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（17)、
[0043] 做-N- (3- (4-漠苯基）-1- (4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧丙-2-基）-1- ((4' -甲 氧基-[1，1' -聯(lián)苯]-4-基）甲基）-lH-嗎I噪-3-甲酯胺（18)、
[0044] (巧-N- (1- (4-氯-3-硝基苯橫酷基）-3- (4- ((4-硝基芐基）氧基）苯基）-1-氧 丙-2-基甲氧基[l，r-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（19)、
[0045] 做-N- (1- (4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）-1- ((4' -甲氧 基山1'-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（20)、
[0046] 做-N-(l-(4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧代-3-(4-丙氧基苯基） 丙-2-基）-1-((4' -甲氧基-[1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）甲基）-1H-日引噪-3-甲酯胺（21)、
[0047] 做-1-([1，1' -聯(lián)苯]-4-基甲基氧代-3-苯基-1-(苯橫酷基） 丙-2-基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（22)、
[004引 做-1- ([1，1' -聯(lián)苯]-4-基甲基）-N- (1- (4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧 代-3-苯基丙-2-基）-1H-日引噪-3-甲酯胺（23)、
[0049] 做-1-([1，1'-聯(lián)苯]-4-基甲基）-N-(l-(4-氯-3-硝基苯橫酷基）-3-(4-((4-硝 基芐基）氧基）苯基）-1-氧丙-2-基）-lH-嗎I噪-3-甲酯胺（24)、
[0050] 做1' -聯(lián)苯]-4-基甲基）-N-(3-(4-(節(jié)氧基）苯基）-l-(4-氯-3-硝基 苯橫酷基）-1-氧丙-2-基）-1H-日引噪-3-甲酯胺（25)、
[0051] (巧-N- (1- (4-氯-3-硝基苯橫酷基）-3- (4- ((4-硝基芐基）氧基）苯基）-1-氧 丙-2-基）-1-((4,-氯[1,r-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-1H-日引噪-3-甲酯胺（26)、
[0052] 做-1- ([1，1' -聯(lián)苯]-4-基甲基）-N- (1- (4-氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧 代-3-(4-丙氧基苯基）丙-2-基）-1H-日引噪-3-甲酯胺（27)、
[0053] 做-3- (4-(節(jié)氧基）苯基）-N- ((4-氯-3-硝基苯基）橫酷基）-2- (2- (1- (4-氯 苯幾基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酷氨基丙酷胺（28)、
[0054] 做-N-(3-(4-漠苯基）-1-氧代-1-(苯橫酷基）丙-2-基氯-[l，r-聯(lián) 苯]-4-基）甲基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（29)、
[0055] 做-N-(3-(4-(節(jié)氧基）苯基氯-3-硝基苯橫酷基）-1-氧 丙-2-基甲基[l，r-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-lH-日引噪-3-甲酯胺（30)、
[0056] 做-3- (4-漠苯基）-N-((4-氯-3-硝基苯基）橫酷基）-2- (2- (1- (4-氯苯基幾 基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酷氨基丙酷胺（31)、
[0057] 做1'-聯(lián)苯]-4-基甲基）-N-(3-(4-漠苯基）-1-(4-氯-3-硝基苯橫酷 基）-1-氧丙-2-基）-1H-日引噪-3-甲酯胺（32)、
[0058] 做-N-((4-氯-3-硝基苯基）橫酷基）-2- (2- (1- (4-氯苯基幾基）-5-甲氧 基-2-甲基-2-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酷基）-3-(4-(4-硝基節(jié)氧基）苯基）丙酷胺 (33).
[005