一種鹽酸洛貝林的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸洛貝林的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸洛貝林為白色結(jié)晶或顆粒狀粉末，無臭，味苦；水溶液呈弱酸性反應(yīng)。本品在乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。
[0003]鹽酸洛貝林能選擇性地興奮頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射地興奮呼吸中樞，大劑量也能直接興奮呼吸中樞。可刺激頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器(均為NI受體)，反射性地興奮呼吸中樞而使呼吸加快，但對呼吸中樞并無直接興奮作用。對迷走神經(jīng)中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞也同時(shí)有反射性的興奮作用；對植物神經(jīng)節(jié)先興奮而后阻斷。新生兒窒息、吸入麻醉藥及其它中樞抑制藥如嗎啡或巴比妥類中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等傳染病引起的呼吸衰竭。
目前使用成鹽方法:采用無水乙醇體系，加入左旋洛貝林堿成鹽。收率65%左右，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)指標(biāo)很難符合中國2010版藥典指標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸洛貝林的制備工藝，該方法提高了收率，降低成本，產(chǎn)品的各個(gè)指標(biāo)均符合中國2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)及2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)。
[0005]一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟:
(1)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均勻制得混合物a ;左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:(2~4):(6~12);
(2)攪拌下，先向步驟(I)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為10°/『25%氯化氫-乙醇溶液，質(zhì)量百分比濃度為10%~25%氯化氫-乙醇溶液的加入量為左旋洛貝林的重量的0.7~1.4倍，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)0.5~2h，停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅；
(3)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。
[0006]步驟(I)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:2:6。
[0007]步驟(I)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為I '2:8。
[0008]步驟(I)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為I '2:12o
[0009]步驟(2)中所述氯化氫-乙醇溶液的質(zhì)量百分比濃度為20%。
[0010]與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明提供的鹽酸洛貝林的制備工藝與傳統(tǒng)制備工藝相比，收率提高30%以上，有關(guān)物質(zhì)單雜、總雜降低0.1%。工藝方法操作簡單，產(chǎn)品指標(biāo)符合2010版及2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)，能進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。
[0012]以下實(shí)施例采用的原料均為市售產(chǎn)品，購買的左旋洛貝林必須符合企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn):類白色至淺黃色固體，水分不得超過0.5%，含C22H26ClNO2F得少于99.0%，單雜不得過0.5%。
[0013]對比例
500mL三口干燥反應(yīng)瓶中，依次加入左旋洛貝林20g、無水乙醇140g，攪勻后加入20%氯化氫乙醇溶液Hg，開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)Ih ;接著降溫至0°C，析晶lh，過濾得濾餅，將濾餅冷卻無水乙醇洗一次，收料；于溫度為45~60°C，鼓風(fēng)干燥6h，得到白色結(jié)晶性粉末14.4g，收率64.9%，HPLC有關(guān)物質(zhì)最大單雜0.17%，總雜 0.41%。
[0014]實(shí)施例1
一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟:
(1)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林20g、無水乙醇40g和甲基叔丁基醚120g，混合均勻制得混合物a ;
(2)攪拌下，先向步驟(I)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為20%氯化氫-乙醇溶液Hg，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)Ih,停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅；
(3)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。
[0015]本實(shí)施例得到的白色結(jié)晶性粉末21.2g，收率95.5%，HPLC有關(guān)物質(zhì)最大單雜0.13%，總雜 0.28%ο
[0016]實(shí)施例2
一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟:
(2)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林20g、無水乙醇40g和甲基叔丁基醚160g，混合均勾制得混合物a ；
(2)攪拌下，先向步驟(I)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為20%氯化氫-乙醇溶液Hg，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)Ih,停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅；
(4)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。
[0017]本實(shí)施例得到的白色結(jié)晶性粉末21.3g，收率95.9%，HPLC有關(guān)物質(zhì)最大單雜0.12%，總雜 0.27%。
[0018]實(shí)施例3
一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟:
(3)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林20g、無水乙醇40g和甲基叔丁基醚240g，混合均勻制得混合物a ;
(2)攪拌下，先向步驟(I)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為20%氯化氫-乙醇溶液14g，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)Ih,停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅；
(5)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。
[0019]本實(shí)施例得到的白色結(jié)晶性粉末21.3g，收率95.9%，HPLC有關(guān)物質(zhì)最大單雜0.09%，總雜 0.29%ο
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種鹽酸洛貝林的制備工藝，其特征在于包括如下步驟: (1)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均勻制得混合物a ;左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:(2~4):(6~12); (2)攪拌下，先向步驟(I)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為10°/『25%氯化氫-乙醇溶液，質(zhì)量百分比濃度為10%~25%氯化氫-乙醇溶液的加入量為左旋洛貝林的重量的0.7~1.4倍，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)0.5~2h，停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅； (3)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸洛貝林的制備工藝，其特征在于:步驟(I)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:2:6。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸洛貝林的制備工藝，其特征在于:步驟(I)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:2:8。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸洛貝林的制備工藝，其特征在于:步驟(I)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:2:12o5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸洛貝林的制備工藝，其特征在于:步驟(2)中所述氯化氫-乙醇溶液的質(zhì)量百分比濃度為20%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟：攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均勻制得混合物a；向混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為10%~25%氯化氫-乙醇溶液，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4℃/min，當(dāng)出現(xiàn)回流時(shí)停止升溫，保溫反應(yīng)0.5~2h，停止攪拌；接著降溫至0~5℃，析晶4~6h，過濾得濾餅；將濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45~60℃下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。該方法提高了收率，降低成本，產(chǎn)品的各個(gè)指標(biāo)均符合中國2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)及2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)。
【IPC分類】C07D211/32
【公開號(hào)】CN105198795
【申請?zhí)枴緾N201510659934
【發(fā)明人】朱圣南, 孫紹軍
【申請人】雙鶴藥業(yè)（商丘）有限責(zé)任公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年10月14日