3-甲基-1h-吲唑的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種嗎I挫衍生物的合成工藝，具體設(shè)及一種3-甲基-1H-嗎I挫的合成 工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 嗎I挫是重要的有機(jī)合成中間體，許多嗎I挫類化合物具有抗抑郁、抗炎、鎮(zhèn)痛解熱、 多己胺括抗、抗腫瘤、抗艾滋病毒和避孕等藥物活性，在農(nóng)藥方面也有廣泛的應(yīng)用，正是由 于嗎I挫衍生物重要的生理活性及潛在的藥用價(jià)值，例如3-甲基-1H-嗎I挫，因此研究其合成 方法具有重要意義和應(yīng)用價(jià)值。
[0003] CN102898374A(公開日為2013年01月30日）公開了一種不需要水合阱回流加 熱反應(yīng)，也無需對產(chǎn)物進(jìn)行純化過柱而得到3-甲基-1H-嗎I挫的方法，所述方法包括W下步 驟：步驟一，將作為原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酬在酸性溶液條件下進(jìn)行重氮化反 應(yīng)生成重氮鹽；步驟二，在步驟一所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液 反應(yīng)生成3-甲基-5-R-1H-嗎I挫溶液；步驟S，將步驟二所獲得的溶液在抑8-9的條件下冷 卻，析出產(chǎn)物；上述步驟中R指H或面族元素。
[0004] 雖然上述現(xiàn)有技術(shù)公開了一種3-甲基-1H-嗎I挫的合成方法，能夠滿足一定的需 要，但在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)有技術(shù)中仍存在一些缺陷：比如第一步的 2-硝基苯乙酬的合成收率只有80%，收率偏低，不利于3-甲基-1H-嗎I挫的大規(guī)模合成生 產(chǎn)。 陽0化]因此，對于3-甲基-1H-日引挫的合成方法存在進(jìn)一步的改進(jìn)和優(yōu)化需求，運(yùn)正是本 發(fā)明得W完成的動力和出發(fā)點(diǎn)所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，通過大量的深入研究之后，從而提供了 一種3-甲基-1H-日引挫的合成工藝。
[0007] 本發(fā)明通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，一種3-甲基-1H-嗎I挫的合成工藝，包括如下步 驟：
[0008] 步驟一，2-硝基苯乙酬的合成：將苯乙酬滴入硫酸硝酸混合液中，再加入娃酸巧 粉末，然后保持-15°CW下攬拌過夜，再加入冰水中，過濾，得到黃色固體2-硝基苯乙酬；
[0009] 步驟二，2-氨基苯乙酬的合成：將所述2-硝基苯乙酬溶解于甲醇水溶液中，加入 鐵粉和氯化錠，攬拌過夜，過濾，加水后用乙酸乙醋萃取，減壓蒸去乙酸乙醋，用石油酸和乙 酸乙醋重結(jié)晶，得到白色固體2-氨基苯乙酬；
[0010] 步驟s，3-甲基-1H-嗎階的合成：將所述2-氨基苯乙酬加入到鹽酸中，在0-10°C 條件下滴入NaN〇2水溶液，保持溫度0-10°C攬拌比，然后在該溫度下緩慢滴入SnCl2巧2〇的 鹽酸溶液，然后在該溫度下攬拌過夜，反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，濾液調(diào)至弱堿性，有大量固 體析出，過濾，干燥，得到白色固體，即得3-甲基-1H-嗎階。
[0011] 優(yōu)選的，步驟一中，所述苯乙酬與所述娃酸巧粉末的重量比為1: (0. 06~0. 23)， 進(jìn)一步優(yōu)選的1:0. 14。
[0012] 優(yōu)選的，步驟一中，所述娃酸巧粉末為80-100目，進(jìn)一步優(yōu)選90目。
[0013]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明通過在步驟一的2-硝基苯 乙酬的合成中復(fù)合加入娃酸巧作為催化劑，明顯提高了 2-硝基苯乙酬的收率，而且娃酸巧 原料易得，成本低，操作使用的步驟也簡單，有利于后期進(jìn)一步合成2-氨基苯乙酬和3-甲 基-1H-嗎I挫，適用于工業(yè)上大規(guī)模合成3-甲基-1H-日引挫。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。W下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不W任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可W做出若干變形和改進(jìn)，運(yùn)些都屬于本發(fā)明 的保護(hù)范圍。
[0015] W下實(shí)施例的反應(yīng)式如下所示。
[0016]
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 本實(shí)施例設(shè)及一種3-甲基-1H-嗎階的合成工藝，由W下步驟組成：
[0019] 步驟一：2-硝基苯乙酬的合成
[0020] 將lOOg苯乙酬慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中（濃硫酸和濃硝酸的體積 比1:7,溫度-15°C)，再加入90目的娃酸巧粉末14g(苯乙酬與娃酸巧粉末的重量比為 1:0. 14)，保持-15°CW下攬拌過夜，再加入冰水中，過濾，得到黃色固體2-硝基苯乙酬 134g，收率 97%，純度 99. 8%，MS:m/z= 165(M+)，元素分析：C58. 1% (理論值 58. 2% )， H4. 2% (理論值4. 2% )，0 29. 0% (理論值29. 1% )，N8. 4% (理論值8. 5% )，經(jīng)分子量 和元素分析檢測確認(rèn)為2-硝基苯乙酬；
[OOW步驟二：2-氨基苯乙酬的合成 陽02引將上述2-硝基苯乙酬1lOg溶解于1L甲醇水溶液（體積比&0:MeOH= 1:1的混 合溶液）中，加入75g鐵粉和380g氯化錠，60°C攬拌過夜，過濾，加水后用乙酸乙醋萃取，旋 干（減壓蒸去乙酸乙醋），用石油酸和乙酸乙醋重結(jié)晶得到黃色固體2-氨基苯乙酬81g，收 率 90% ; 陽02引步驟S:3-甲基-1H-嗎階的合成
[0024] 將上述2-氨基苯乙酬81g加入到600ml鹽酸（質(zhì)量體積比37%)中在0~10°C條 件下滴入NaN〇2水溶液（80g亞硝酸鋼加入400ml水）保持溫度0-10°C攬拌比，在該溫度下 緩慢滴入SnClz?&0鹽酸溶液（200gSnClz?&0溶于300ml質(zhì)量體積比為37%的鹽酸中）， 然后在該溫度0-10°C下攬拌過夜，反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，濾液調(diào)至弱堿性抑=8,有大 量固體析出，過濾，干燥，得到類白色固體71g，收率90%，純度99. 8%，MS:m/z= 132(M+)， 電醒R(CDCl3, 300MHz)，13. 23 (s，IH)，7. 65 (d，IH)，7. 37 (t，IH)，7. 04 (d，IH)，6. 91 (t，IH)， 2. 55 (s，3H)，經(jīng)檢測確認(rèn)為3-甲基-IH-嗎I挫。 陽〇2引實(shí)施例2
[00%] 本實(shí)施例設(shè)及一種3-甲基-1H-嗎I挫的合成工藝，由W下步驟組成：
[0027] 步驟一 ：2-硝基苯乙酬的合成 陽02引將lOOg苯乙酬慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中（濃硫酸和濃硝酸的體積 比1:7,溫度-15°C)，再加入80目的娃酸巧粉末23g(苯乙酬與娃酸巧粉末的重量比為 1:0. 23)，保持-15°CW下攬拌過夜，再加入冰水中，過濾，得到黃色固體2-硝基苯乙酬 131g，收率 95%，純度 99.6%，MS:m/z= 165(M+)，元素分析：C58.0% (理論值 58.2% )， H4. 2% (理論值4. 2% )，0 29. 2% (理論值29. 1% )，N8. 4% (理論值8. 5% )，經(jīng)分子量 和元素分析檢測確認(rèn)為2-硝基苯乙酬；
[0029] 步驟二：2-氨基苯乙酬的合成
[0030] 將上述2-硝基苯乙酬1lOg溶解于1L甲醇水溶液（體積比&0:MeOH= 1:1的混 合溶液）中，加入75g鐵粉和380g氯化錠，60°C攬拌過夜，過濾，加水后用乙酸乙醋萃取，旋 干（減壓蒸去乙酸乙醋），用石油酸和乙酸乙醋重結(jié)晶得到黃色固體2-氨基苯乙酬81g，收 率 90% ; 陽03U 步驟S:3-甲基-1H-嗎階的合成
[0032] 將上述2-氨基苯乙酬81g加入到600ml鹽酸（質(zhì)量體積比37%)中在0~10°C條 件下滴入NaN〇2水溶液（80g亞硝酸鋼加入400ml水）保持溫度0-10°C攬拌比，在該溫度下 緩慢滴入SnClz?&0鹽酸溶液（200gSnClz?&0溶于300