一種苯并噻唑衍生物的催化合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種稠環(huán)化合物的合成方法，更具體而言，提供了一種苯并嚷挫衍 生物的催化合成方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 在有機化學和醫(yī)藥中間體合成技術領域中，苯并嚷挫類結構是一類重要的活性結 構片段，其存在于多種藥物化合物中，具有抗病毒、抗炎等諸多生物活性。而哇挫嘟結構取 代的苯并嚷挫化合物由于進一步引入了哇挫嘟結構，從而賦予了更具有潛力的生物活性。
[0003] 正是由于苯并嚷挫類化合物，尤其是哇挫嘟取代的苯并嚷挫類化合物的如此潛 力，人們對其合成進行了大量的深入研究，例如可通過2-面代苯并嚷挫類化合物與哇挫嘟 化合物發(fā)生偶聯(lián)反應，從而得到哇挫嘟取代的苯并嚷挫類化合物，但該方法的缺陷在于產(chǎn) 率較低，一般只有50-70%，運極大的限制了該方法的工業(yè)應用。
[0004] 也正是因為該原因，對于該苯并嚷挫類化合物的合成方法，仍存在繼續(xù)進行深入 研究的必要和需求，運對于醫(yī)藥領域的大規(guī)模生產(chǎn)尤其具有意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了尋求合成苯并嚷挫類化合物的全新和簡單方法，本發(fā)明人進行了深入的研 究，在付出了大量的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0006] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內(nèi)容設及一種下式（I)所示苯并嚷挫衍生物的催 化合成方法，
[0007]
[0008] 所述方法包括：在有機溶劑中，下式（II)化合物和下式（III)化合物在催化劑、麟 配體、氧化劑和堿的作用下，發(fā)生反應，從而得到所述式（I)化合物，
[0009]
[0010] 其中，Ri、R2各自獨立地選自H、C1-Ce烷基、C1-Ce烷氧基或面素。
[0011] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個碳原子的 直鏈或支鏈烷基，其包括了。烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C 基或Ce烷基，非限定性地 例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正戊基、異戊基或正 己基等。
[0012] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基是指上述定義的"C1-Ce烷基" 與0原子相連后的基團。
[0013] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述面素的含義是指面族元素，非限定地例如 可為F、C1、化或I。
[0014] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述催化劑為有機鈕化合物，其選自 Pd(0Ac)2(乙酸鈕）、？(1〇^4)2(;氣乙酸鈕）、的畑3〇腳4]度。4)2(四乙臘四氣棚酸 鈕）、Pd(化CN)2Cl2(二（氯基苯）二氯化鈕）、乙酷丙酬鈕（Pd(acac)2)、硫酸鈕、氯化鈕、 PdWba)2(雙（二亞芐基丙酬）鈕）或Pd2(化a)3(S (二亞芐基丙酬）二鈕）中的任意一 種，最優(yōu)選為的畑3〇腳4]度F4) 2。
[0015] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述麟配體為下式L1-L3中的任意一種，
[0016]
[0017] 最優(yōu)選為L1。
[0018] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述氧化劑為叔下基過氧化氨（TBHP)、過硫酸 鋼、過硫酸鐘、硝酸銀、二氯二氯基苯釀值D曲等中的任意一種，最優(yōu)選為過硫酸鐘。
[0019] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述堿為化0H、K0H、胞3口〇4、LiOH、碳酸鋼、碳酸 氨鐘、叔下醇鋼、DABC0(S乙締二胺）、N-甲基嗎嘟、四甲基乙二胺等中的任意一種，最優(yōu)選 為N-甲基嗎嘟。
[0020] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述有機溶劑為乙醇、DMF(N，N-二甲基甲酯 胺）、NMP(N-甲基化咯燒酬）、苯、甲苯、聚乙二醇200 (PEG-200)、苯乙臘等中的任意一種或 任意多種的組合，最優(yōu)選為DMF與苯的等體積混合物。
[0021] 其中，所述有機溶劑的用量并無特別的限定，可根據(jù)反應的需要進行合適的選擇， 運是本領域技術人員所具有的常規(guī)能力和技術知識，在此不再進行詳細描述。
[0022] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾比 為 1:1. 5-2. 5,例如可為 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0023] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,例如可為 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。
[0024] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物與麟配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[00巧]在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-2,例如可為 5或1:2。
[00%] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物與堿的摩爾比為1:0. 5-1， 例如可為 1:0. 5、1:0. 7、1:0. 9 或 1:1。
[0027] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，反應溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或 80 °C。
[0028] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，反應時間為8-12小時，例如可為8小時、10小時 或12小時。
[0029] 在本發(fā)明的所述催化合成方法中，反應結束后的后處理具體如下：反應結束后，將 反應體系過濾，濾液自然冷卻到室溫，調(diào)節(jié)其抑值為6-6. 5,再用氯仿萃取2-3次，合并有 機相，減壓蒸饋，殘留物過快速硅膠柱色譜，W體積比為1:3的乙酸乙醋和石油酸作為洗脫 液，從而得到所述式（I)化合物。
[0030] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種苯并嚷挫類衍生物的合成方法，所述方法通過合適 的反應底物、催化劑、麟配體、氧化劑和堿W及有機溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而W高產(chǎn)率 得到了目的產(chǎn)物，在有機化學合成領域尤其是醫(yī)藥中間體合成技術領域具有良好的應用潛 力和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。 陽0巧 實施例1
[0033]
[0034] 室溫下，向適量有機溶劑（為DMF與苯的等體積混合物）中，加入lOOmmol上式 (n)化合物、150mmol上式（n)化合物、4mmol催化劑[Pd(CH3CN)4]度F4)2、l〇mm〇l麟配體 LUlOOmmol氧化劑過硫酸鐘和50mmol堿N-甲基嗎嘟，然后升高溫度至60°C，并在該溫度 下充分攬拌反應12小時。
[0035] 反應結束后，將反應體系過濾，濾液自然冷卻到室溫，調(diào)節(jié)其抑值為6-6. 5,再用 氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸饋，殘留物過快速硅膠柱色譜，W體積比為1:3的乙酸 乙醋和石油酸作為洗脫液，從而得到為黃色固體、烙點為152-154°C的上式（I)化合物，產(chǎn) 率為96. 5%。
[0036]NMR(CDCl3, 500MHz) ：5 9. 39(s,IH), 8. 42(s,IH), 8. 06 (d,J= 8. 2Hz,IH), 7. 88 -7. 91 (m, 4H)，7. 58-7. 61 (m,IH)，7. 38-7. 40 (m, 2H);
[0037]"C NMR(CDCl3, 125MHz) : 5 160. 4, 158. 0, 150. 6, 143. 7, 142. 0, 140. 3, 134. 4, 128. 4, 127. 4, 127. 3, 126. 2, 125. 7, 124. 8, 124. 6, 123. 6, 122. 7〇 陽0測實施例2
[0039] 反應式同實施例1，具體操作過程如下： W40] 室溫下，向適量有機溶劑（為DMF與苯的等體積混合物）中，加入lOOmmol上式 (n)化合物、200mmol上式（n)化合物、6mmol催化劑[PcKC&CWJ度F4)2、12mmol麟配體Ll、150mmol氧化劑過硫酸鐘和70mmol堿N-甲基嗎嘟，然后升高溫度至70°C，并在該溫度 下充分攬拌反應10小時。
[0041] 反應結束后，將反應體系過濾，濾液自然冷卻到室溫，調(diào)節(jié)其抑值為6-6. 5,再用 氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸饋，殘留物過快速硅膠柱色譜，W體積比為1:3的乙酸 乙醋和石油酸作為洗脫液，從而得到為黃色固體、烙點為152-154°C的實施例1中的所述式 (I)化合物，產(chǎn)率為96. 2%。。
[0042] 表征數(shù)據(jù)同實施例1。 柳43] 實施例3 W44] 反應式同實施例1，具體操作過程如下： W45] 室溫下，向適量有機溶劑（為DMF與苯的等體積混合物）中，加入lOOmmol上式 (n)化合物、250mmol上式（n)化合物、8mmol催化劑[PcKC&CWJ度F4)2、15mmol麟配體Ll、200mmol氧化劑過硫酸鐘和lOOmmol堿N-甲基嗎嘟，然后升高溫度至80°C，并在該溫度 下充分攬拌反應8小時。
[0046] 反應結束后，將反應體系過濾，濾液自然冷卻到室溫，調(diào)節(jié)其抑值為6-6. 5,再用 氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸饋，殘留物過快速硅膠柱色譜，W體積比為1:3的乙酸 乙醋和石油酸作為洗脫液，從而得到為黃色固體、烙點為152-154°C的實施例1中的所述式 (I)化