一種核苷類抗病毒藥物的超微粉體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種核苷類抗病毒藥物的超微粉體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]病毒性感染疾病是近年來嚴(yán)重危害人民健康的傳染病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在人體傳染性疾病中，病毒性疾病占據(jù)約60?65%。常見的由病毒引起的疾病有流行性感冒、病毒性肝炎、艾滋病、皰疹、麻疹、小兒麻痹等。因此大力開發(fā)研制安全有效的抗病毒藥物是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，同時(shí)也非常有必要。
[0003]核苷類藥物作為病毒類疾病的主要療效藥，近年來廣受關(guān)注。其主要作用機(jī)理是定向的作用于病毒DNA逆轉(zhuǎn)錄酶或DNA聚合酶中，摻入正在合成的DNA鏈中，阻止其DNA的不斷復(fù)制，從而抑制病毒的生長(zhǎng)，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒的作用。
[0004]更昔洛韋在水中微溶，在甲醇中幾乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液中略溶。更昔洛韋的主要排泄途徑以原型藥物經(jīng)腎臟排泄，口服生物利用度僅6%?9%0
[0005]替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，生物利用度也低于10%，口服或注射給藥后大部分以原型排泄。
[0006]阿昔洛韋在冰醋酸或熱水中略溶，在冷水中微溶，在乙醇中極微溶解，在乙醚或氯仿中幾乎不溶，在稀堿溶液中易溶，在稀鹽酸中也易溶，亦易溶于氨溶液和二甲亞砜。
[0007]這類藥物大多水溶性較差，嚴(yán)重影響其體內(nèi)吸收。水溶性差限制了現(xiàn)有藥物的吸收和生物利用度，過去十年，水不溶性活性物質(zhì)納米工程已引起越來越多的關(guān)注，納米結(jié)晶技術(shù)近年來作為一種新型的制劑技術(shù)，能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物，同時(shí)適用于難溶于水和油的化合物，從而為藥物的開發(fā)提供了更為寬廣的前景。
[0008]超細(xì)粉體(superfine powder)又稱超微粉體,通常包括微米級(jí)(I?30 μ m)、亞微米級(jí)(0.1?I μ m)和納米級(jí)(I?10nm)。目前對(duì)于超微粉體尚無(wú)一個(gè)嚴(yán)格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對(duì)納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①O維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度I維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度?’③2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機(jī)械破碎法，以及溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術(shù)、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術(shù)在制備超微及納米粉體中的應(yīng)用及展望》中報(bào)道，機(jī)械破碎法的理論基礎(chǔ)是基于在給定的應(yīng)力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生O維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術(shù)等物理化學(xué)方法可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，其產(chǎn)生的超微粉體也屬于O維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為O維粒子。
[0009]戎欣玉等人于2012年在《介質(zhì)研磨法制備阿奇霉素納米晶》中提及了一種制備阿奇霉素納米晶體的方法，即介質(zhì)研磨法。以氧化鋯作為研磨珠，不斷研磨阿奇霉素混懸液，凍干后即得到平均粒徑為165nm的阿奇霉素納米晶(如圖1所示)。介質(zhì)研磨法操作簡(jiǎn)單，是目前超微粉技術(shù)中應(yīng)用最廣泛的，但是單批次生產(chǎn)的周期長(zhǎng)，生產(chǎn)效率不高；而且由于在研磨過程中粒子碰撞以及機(jī)械運(yùn)動(dòng)而釋放大量熱量，不適用低熔點(diǎn)藥物的制備；同時(shí)因?yàn)榻橘|(zhì)材料在研磨過程中的磨損也會(huì)產(chǎn)生機(jī)械雜質(zhì)，從而造成產(chǎn)品的污染。
[0010]劉韻等人于2013年在《美洛昔康納米脂質(zhì)載體的制備及表征》中提及了應(yīng)用高壓均質(zhì)法制備美洛昔康納米脂質(zhì)載體的膠體溶液，凍干后得到的含美洛昔康的脂質(zhì)載體納米粒子粒徑在154nm。高壓均質(zhì)法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定等特點(diǎn)，但因設(shè)備復(fù)雜，只有較少藥物適用于該設(shè)備進(jìn)行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設(shè)備零件的溶蝕、脫落造成對(duì)藥物的污染問題；同時(shí)均質(zhì)閥體和均質(zhì)閥等部件高頻率的磨損、生產(chǎn)效率低、能耗高等因素造成生產(chǎn)成本居高不下。
[0011]超臨界流體技術(shù)，即利用超臨界流體的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)氣相或液相重結(jié)晶，使物質(zhì)顆粒微細(xì)化，顆粒大小分布均勻。此技術(shù)開辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質(zhì)的超微粉體。但是由于超臨界技術(shù)對(duì)設(shè)備的要求較高且超臨界流體狀態(tài)受溫度、壓力影響極大，狀態(tài)難以保持，相關(guān)應(yīng)用設(shè)備的研究仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。
[0012]氣流粉碎法是通過氣流粉碎機(jī)使物料粉碎，不需要介質(zhì)不易產(chǎn)生污染，生產(chǎn)能力大；但是這種方法適用于具有一定硬度的藥物，且在高速氣流粉碎過程中細(xì)微變化即容易造成局部紊亂，產(chǎn)生大顆粒，工藝穩(wěn)定性差。
[0013]張秋菊等人于2014年在《黃芩苷納米結(jié)晶的制備工藝》一文中，用沉淀法制備黃芩苷納米混懸液，得到的如圖2所示混懸劑的納米粒子粒徑在280.6nm左右；謝玉潔等人在《反溶劑重結(jié)晶法制備青蒿素超細(xì)粉體》一文中，用反溶劑法制備青蒿素超細(xì)粉體，其中將青蒿素溶于無(wú)水乙醇中，在一定攪拌速度下將青蒿素乙醇溶液與去離子水快速充分混合，瞬間有大量晶體析出的藥物衆(zhòng)料經(jīng)噴霧干燥后得到2?3um的類球形顆粒;AvneshKumari 等人于 2010 年在〈〈Development of b1degradable nanoparticles for delivery ofquercetin)) 一文中,利用溶劑蒸發(fā)法制備了槲皮素納米載體,其中得到的納米載體粒徑在130nm左右。反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、反應(yīng)沉淀、噴霧干燥等方法，由于晶體生長(zhǎng)的不可控性，造成產(chǎn)品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質(zhì)，工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備不易配置，操作危險(xiǎn)系數(shù)大，成本高。
[0014]目前已公開的文獻(xiàn)中沒有關(guān)于制備核苷類抗病毒藥物超微粉體的報(bào)道，而上述超微粉體制備方法的各種缺陷，也是導(dǎo)致至今未有核苷類抗病毒藥物以超微粉形態(tài)上市的主要因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明提供了一種核苷類抗病毒藥物超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有核苷類抗病毒藥物的溫度為-30°C?100°C的均相溶液中，通過施加超聲波頻率為1kHz?500kHz，功率為ImW?5000W，聲強(qiáng)為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得核苷類抗病毒藥物晶體，再經(jīng)過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得核苷類抗病毒藥物超微粉體。
[0016]本發(fā)明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內(nèi)的低級(jí)醇(C1 6)、低級(jí)酮(C3 12)、低級(jí)醚(C2 12)、低級(jí)酸(C1 6)、低級(jí)酯(低級(jí)醇和低級(jí)酸的酯化產(chǎn)物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水等單一溶劑，或兩種及兩種以上溶劑的組合。均相溶液中，核苷類抗病毒藥物與溶劑的重量體積比(w/v，g/mL)為:1:1 ?1:300。
[0017]本發(fā)明提供的核苷類抗病毒藥物超微粉體制備方法，可以在均相溶液中加入晶種，可以加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，可以加入適當(dāng)?shù)哪芘c溶劑相溶但對(duì)藥物沒有溶解性能或溶解性能很小的溶劑(即反溶劑)，可以施加攪拌方式。
[0018]本發(fā)明提供的核苷類抗病毒藥物超微粉體制備方法，可在均相溶液中加入穩(wěn)定劑的量為O?5% (相對(duì)體系溶液的重量體積百分比)，所述穩(wěn)定劑包括但不僅限于甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、蓖麻油、大豆油、中鏈甘油三酯、聚甘油單油酸酯、環(huán)糊精類、聚維酮以及表面活性劑如吐溫、司盤、賣澤、卞澤、季銨鹽、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0019]上述方法制備的核苷類抗病毒藥物超微粉體，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度計(jì)，50 %及以上的粒子具有以下特征:在空間上有二維尺度小于30 μ m,或者有一維尺度小于30 μ m,其最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
[0020]本發(fā)明中，核苷類抗病毒藥物包括但不限于阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋