左氧氟沙星及氧氟沙星的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左氧氣沙星及氧氣沙星的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 左氧氣沙星化evofloxacin)是日本第一制藥公司開發(fā)的高效、廣譜、低毒的抗菌 氣哇諾麗類藥物，其化學(xué)名為（-)-(S)-9-氣-2, 3-二氨-3-甲基-10-(4-甲基-1-脈嗦 基）-7-氧-7H-化巧并[l，2,3，-de]-[l，4]苯并嗯嗦-6-駿酸（CAS登記號 100986-85-4)。 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 左氧氣沙星為氧氣沙星的左旋體，為半水合物，在水中的溶解度為氧氣沙星的十 倍。左氧氣沙星具有卓越的體外活性，比氧氣沙星毒副作用小，安全性大W及良好的藥代 動力學(xué)性質(zhì)，廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、婦科疾病感染、皮膚和軟組織感染、外科感染、膽道感 染、性傳播疾病W及耳鼻口腔科感染等多種細(xì)菌感染的一種口服或腸胃外用的廣譜氣哇諾 麗抗菌藥物。本品具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克 雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙口菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革 蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化賊性鏈球菌等革蘭陽性菌 和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。本品為氧氣沙 星的左旋體，其體外抗菌活性約為氧氣沙星的兩倍。其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn) 酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
[0005] 氧氣沙星（Ofloxacin)，其化學(xué)名為9-氣-2, 3-二氨-3-甲基-10- (4-甲基-1-脈 嗦基）-7-氧-7H-化巧并[l，2,3，-de]-[l，4]苯并嗯嗦-6-駿酸。結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 氧氣沙星是一種人工合成，廣譜抗菌的的氣哇諾麗類藥物，它合成于1982年，具 有口服易吸收且快而完全，血藥濃度高而持久，藥物體內(nèi)分布廣等優(yōu)點(diǎn)。氧氣沙星為高效 廣譜抗菌藥，對格蘭氏陽性菌（包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌在內(nèi)）和格蘭氏陰性菌 (包括綠賊桿菌）均有較強(qiáng)作用，對肺炎支原體、奈瑟菌、厭氧菌和結(jié)核桿菌也有一定活性。
[0008] 左氧氣沙星和氧氣沙星的合成工藝在過去的幾十年中在不斷的改進(jìn)提高，最后幾 步水解、N-甲基脈嗦取代有了許多不同的方法：
[000引 1、先將做-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并
[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋或9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化 巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋水解，得到左氧氣駿酸或氧氣駿酸，再與 N-甲基脈嗦進(jìn)行取代反應(yīng)得到左氧氣沙星或氧氣沙星。其中水解反應(yīng)又分為酸性水解和 堿性水解，酸性水解如專利W0200604889、US4777253、CN101519361 及文獻(xiàn)Chemical&Phar maceuticalBuiietin, 1984, 32(12), 4907-4903.和Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1 987, 35巧)，1896-1902。送條工藝的最大不足是，需要用到大量的冰己酸和硫酸作為溶劑及 試劑，廢水較多，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，污染較大。堿性水解采用氨氧化鋼、氨氧化鐘等堿來水解 (巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨比巧并[1, 2, 3-de]-l, 4-苯弓并惡嗦-6-駿 酸己醋或9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡 嗦-6-駿酸己醋成駿酸鹽，專利CN10659669、W02009035684及文獻(xiàn)化urnalofMedicinalC hemitr.，1987, 30(12)，2283-2286.和Tetr址e化on, 2010,化6)，6565-6568.等在水解完成 后，再用酸調(diào)pH至酸性，使駿酸鹽轉(zhuǎn)化為駿酸再投入縮脈反應(yīng)。中國專利CN102850376提 到直接使用駿酸鹽進(jìn)行縮脈反應(yīng)。堿性水解的最大不足是反應(yīng)過程中會產(chǎn)生居基取代等雜 質(zhì)，會嚴(yán)重影響左氧氣沙星或氧氣沙星的質(zhì)量。
[0010] 2、復(fù)合酶水解；采用復(fù)合酶來完成駿酸醋的水解，確實(shí)如中國專利CN101974578 中所述的，條件溫和，不需要高溫來水解，減少H廢的排放，但是存在產(chǎn)率較低及低效率的 問題。
[0011] 3、在環(huán)合之前完成N-甲基脈嗦的取代反應(yīng)；Qiemical&Pha;rmaceuticalBuiietin ，1986, 34 (10)，4098-4102、中國專利CN100412075C，采用N-甲基脈嗦取代后，再環(huán)合，最后 水解，送條工藝路線存在過早引入昂貴原料N-甲基脈嗦，從而工業(yè)化成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于，提供一種左氧氣沙星及氧氣沙星的制備方法。本發(fā)明更加簡 捷、經(jīng)濟(jì)、高效，原料利用率高，收率和純度高，并且本發(fā)明簡化了處理步驟，縮短了生產(chǎn)周 期，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：左氧氣沙星的制備方法，采用 (巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿 酸己醋為原料，在有機(jī)溶劑1或水或有機(jī)溶劑1與水的混合溶劑中與N-甲基脈嗦發(fā)生縮狐 反應(yīng)，生成左氧氣沙星己醋或左氧氣沙星與左氧氣沙星己醋的混合物；將左氧氣沙星己醋 或左氧氣沙星與左氧氣沙星己醋的混合物再在有機(jī)溶劑2或水或有機(jī)溶劑2與水的混合溶 劑中，且在酸1或堿1條件下發(fā)生水解反應(yīng)，生成左氧氣沙星。
[0014] 上述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑1為N，N-二甲基甲醜胺、二甲 基亞諷或化巧。
[0015] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，縮狐反應(yīng)中，（巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與有機(jī)溶劑1或水或 有機(jī)溶劑1與水的混合溶劑的質(zhì)量比是1 ;〇. 5-3。
[0016] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，縮脈反應(yīng)中，（巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與N-甲基脈嗦的質(zhì)量 比為 1 ;〇. 5-3. 5。
[0017] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的縮脈反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70~12(TC。
[0018] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑2為四氨巧喃。
[0019] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，左氧氣沙星己醋或左氧氣沙星與 左氧氣沙星己醋的混合物與有機(jī)溶劑2或水或有機(jī)溶劑2與水的混合溶劑的質(zhì)量比為1 ; 1-6。
[0020] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的酸1為鹽酸或冰己酸或硫酸；所述的堿1 為氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0021] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，所述的酸1或堿1投料比為摩爾比 1. 5-2. 5 ;1。
[0022] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的水解反應(yīng)的溫度為30-90°C。
[002引氧氣沙星的制備方法，采用9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并 [1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋為原料，在有機(jī)溶劑1或水或有機(jī)溶劑1與水的混 合溶劑中與N-甲基脈嗦發(fā)生縮狐反應(yīng)，生成氧氣沙星己醋或氧氣沙星與氧氣沙星己醋的 混合物；將氧氣沙星己醋或氧氣沙星與氧氣沙星己醋的混合物再在有機(jī)溶劑2或水或有機(jī) 溶劑2與水的混合溶劑中，且在酸1或堿1條件下發(fā)生水解反應(yīng)，生成氧氣沙星。
[0024] 上述的氧氣沙星的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑1為N，N-二甲基甲醜胺、二甲基 亞諷或化巧。
[0025] 前述的氧氣沙星的制備方法中，縮狐反應(yīng)中，9,10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與有機(jī)溶劑1或水或 有機(jī)溶劑1與水的混合溶劑的質(zhì)量比是1 ;〇. 5-3。
[0026] 前述的氧氣沙星的制備方法中，縮脈反應(yīng)中，9,10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-1，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與N-甲基脈嗦的質(zhì)量 比為 1 ;0. 5-3. 5。
[0027] 前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的縮脈反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70~120°C。
[002引前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑2為四氨巧喃。
[0029] 前述的氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，氧氣沙星己醋或氧氣沙星與氧氣沙 星己醋的混合物與有機(jī)溶劑2或水或有機(jī)溶劑2與水的混合溶劑的質(zhì)量比為1 ; 1-6。
[0030] 前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的酸1為鹽酸、冰己酸或硫酸；所述的堿1為 氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0031] 前述的氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，所述的酸1或堿1投料比為摩爾比 1. 5-2. 5 ;1。
[0032] 前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的水解反應(yīng)的溫度為30-90°C。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明可W提供一種更加簡捷、經(jīng)濟(jì)、高效的左氧氣沙星和氧氣 沙星的制備方法，收率能達(dá)到87. 9%W上，產(chǎn)品含量達(dá)到99. 5%，提高了原料利用率、收率 和純度；更主要的是本發(fā)明總的反應(yīng)步驟雖然仍然是兩步反應(yīng)，第二步水解反應(yīng)完全可W 合并在后處理中進(jìn)行，生產(chǎn)周期縮短一半，徹底消除了水解的廢水，廢水量減少到1/3左 右。本發(fā)明簡化了處理步驟，縮短了生產(chǎn)周期，大大減少廢水的排放，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0035] 實(shí)施例1;左氧氣沙星的制備方法：將20克做-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋、25克N-甲基脈嗦投 入到250毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入30克二甲基亞諷和5克水，于115°C保溫 反應(yīng)約9小時(shí)，待N-甲