超支化聚甘油的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種在特定催化劑的存在下使甘油進(jìn)行縮聚來(lái)生產(chǎn)超支化聚甘油的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]超支化聚甘油(hbPG)是一種具有惰性聚醚骨架的高度支化的多元醇，其高官能度與其羥基官能度的多面且熟知的反應(yīng)性相結(jié)合形成了各種有用衍生物的基礎(chǔ)(參見Frey, H.和Haag, R.的“樹枝狀聚甘油:一種新型多功能生物相容性材料(DendriticPolyglycerol: A New Versatile B1compatible Material)，，，Rev.Mol.B1tech，90(2002)257-267)。每個(gè)分支的端部為羥基官能，這使得超支化聚甘油成為高功能性材料；例如，分子量為5，OOOg.mol 1的分子可具有68個(gè)輕基端基。許多聚甘油可商購(gòu)，應(yīng)用范圍從化妝品到藥物控釋。例如，聚甘油與脂肪酸部分酯化得到表現(xiàn)為納米膠囊的兩親材料。這樣的納米膠囊例如可吸收作為客體的極性分子，并且使它們?nèi)芙庠诜菢O性環(huán)境中。生物相容性是包含羥基端基的脂族聚醚結(jié)構(gòu)(包括聚甘油或線性聚乙二醇(PEG))的一個(gè)有吸引力的特征，它們被批準(zhǔn)用于各種各樣的醫(yī)療和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。
[0003]如今，超支化聚甘油主要通過(guò)在緩慢添加單體的情況下使縮水甘油進(jìn)行陰離子開環(huán)多支化聚合來(lái)控制甘油的醚化而進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。這樣的條件得到的聚合物具有低和窄的多分散性(Mw/Mn= 1.2-1.9)，數(shù)均分子量(Mn)高達(dá)24，OOOg ^mor113詳細(xì)而言，超支化聚甘油通常是利用陽(yáng)離子或陰離子使縮水甘油進(jìn)行開環(huán)聚合而制備的(參見R.Tokar、P.Kubisa和S.Penczek的“縮水甘油的陽(yáng)離子縮聚:活性單體和活性鏈端機(jī)理的共存(Cat1nic polymerizat1n of glycidol: coexistence of the activatedmonomer and active chain end mechanism)，，，Macromolecules, 27 (1994) 320-322)和A.Sunder、R.Hanselmann、H.Frey、R.Millhaupt的“通過(guò)開環(huán)多支化縮聚來(lái)受控合成超支化聚甘油(Controlled synthesis of hyperbranched polyglycerols by ring-openingmultibranching polymerizat1n)，，, Macromolecules, 32 (1999) 4240-4246)。
[0004]這種多用途材料的應(yīng)用數(shù)量和范圍巨大，并且在日益增加(參見Wilms，D.、Stiriba, S.-E.和Frey, H.的“超支化聚甘油:從受控合成生物相容性聚醚多元醇至綜合應(yīng)用(Hyperbranched Polyglycerols:From the Controlled Synthesis ofB1compatible Polyether Polyols to Multipurpose Applicat1ns)，，Acc.Chem.Res.43(2010)，129-141)。最近，例如，已經(jīng)報(bào)道了樹枝狀聚甘油硫酸鹽作為有效的炎癥抑制劑的性質(zhì)(參見Haag, R.等人的“樹枝狀聚甘油硫酸鹽作為炎癥多價(jià)抑制劑(Dendriticpolyglycerol sulfates as multivalent inhibitors of inflammat1n) ^Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 107 (2010) 19679—19684)。
[0005]德國(guó)專利申請(qǐng)DE10211664A1公開了一種制備這樣的聚甘油聚合物的方法，該方法包括在含水介質(zhì)中在水溶性堿性催化劑的存在下使溶液中的縮水甘油進(jìn)行聚合的步驟和使聚甘油聚合物具有水溶性的化學(xué)變化步驟。W02009153529公開了另一種制備丙烯醛聚合物的方法，該方法包括在酸催化劑的存在下使甘油從甘油水溶液中脫水的第一步驟，隨后在離子催化劑或自由基引發(fā)劑的存在下使得到的物質(zhì)進(jìn)行聚合。
[0006]前述方法的一個(gè)缺點(diǎn)在于傳統(tǒng)的合成技術(shù)始于昂貴的縮水甘油一一種需要使烯丙醇進(jìn)行環(huán)氧化的環(huán)狀化合物。而且，縮水甘油被列為IARC組2A致癌物質(zhì)，是一種對(duì)皮膚、眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激性的有毒化合物。顯然，始于無(wú)毒的、容易獲得的甘油來(lái)獲得超支化聚甘油的方法的途徑會(huì)更可取。除了無(wú)毒，目前巨大的量(2百萬(wàn)噸/年)的甘油作為生物柴油制造以及來(lái)自于脂肪酸鹽和游離脂肪酸的生產(chǎn)的副產(chǎn)物獲得(參見 M.Pagliaro 和 M.Rossi 的“甘油的未來(lái)(The Future of Glycerol) ； ” RSCPublishing, Cambridge:2010)。
[0007]回顧上文，所有生產(chǎn)超支化聚甘油的方法都始于縮水甘油的開環(huán)多支化聚合(ROMBP)，或者都涉及縮水甘油或縮水甘油衍生物，如甲基丙烯酸縮水甘油酯(參見M.Hu等人的“用于藥物遞送的具有酯鍵的生物可降解超支化聚甘油(B1degradable Hyperbranched Polyglycerol with Ester Linkages for DrugDelivery) ” , B1macromolecules 11 (2012), 3552-3561)。
[0008]ROBMP合成方法的另一個(gè)缺點(diǎn)在于它僅僅提供最大尺寸約為3?1nm的聚合物，而納米顆粒生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最佳尺寸卻是直徑為25?lOOnm。目前，提出了一種通過(guò)細(xì)乳液模板法將生成樹結(jié)構(gòu)(spanning structure)從超支化聚甘油(3nm)擴(kuò)展成納米凝膠(32nm)和微凝膠(140mm和220mm)來(lái)制備不同長(zhǎng)度級(jí)別的聚甘油顆粒的方法(參見DirkSteinhilber、Sebastian Seiffert、John A.Heyman、Florian Paulus、David A.WeitzRainer Haag 的“納米和微米級(jí)超支化聚甘油(Hyperbranched polyglycerols on thenanometer and micrometer scale)，，，B1materials, 32 (2011) 1311-1316)。
[0009]線性聚甘油通常由堿性二元金屬氧化物催化甘油醚化獲得。例如，W02010/044531中記載了能夠生產(chǎn)高產(chǎn)率的線性聚甘油的CaO基醚化方法。線性聚甘油適合并且被批準(zhǔn)作為化妝品或食品添加劑。最近報(bào)道了類似的納米結(jié)構(gòu)的CaO在Ar中、不存在溶劑的情況下、在220 °C下使甘油醚化成雙甘油的特殊性質(zhì)(參見A.M.RUppert、J.D.Meeldi jk、B.ff.M.Kuipers、B.H.Ern6、B.M.Weckhuysen 的“甘油釀化高活性 CaO 基材料:新機(jī)理方面以及相關(guān)的膠粒形成(Glycerol etherificat1n over highly activeCaO—based materials:new mechanistic aspects and related colloidal particleformat1n) 'Chem.Eur.J.14 (2008) 2016-2024)，而市售的 CaO 活性差。據(jù)我們所知，尚未報(bào)道基于常規(guī)的或納米結(jié)構(gòu)的CaO催化劑獲得超支化聚甘油的途徑。本發(fā)明提供一種生產(chǎn)樹枝狀聚甘油的方法，該方法便宜、簡(jiǎn)單、綠色，而且產(chǎn)率高。后文將呈現(xiàn)本發(fā)明的這個(gè)優(yōu)點(diǎn)及其他優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明在后附的獨(dú)立權(quán)利要求中限定。優(yōu)選的實(shí)施方式在從屬權(quán)利要求中限定。特別地，本發(fā)明涉及一種由甘油生產(chǎn)超支化聚甘油的方法，所述方法包括以下步驟:
[0011](a)在容器中添加甘油和CaO基催化劑，
[0012](b)向得到的混合物中灌注惰性氣體、優(yōu)選為二氧化碳，并密封所述反應(yīng)容器，形成高于大氣壓I?10巴的壓力，優(yōu)選為高于大氣壓2?6巴；
[0013](c)在至少100°C但低于反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的反應(yīng)溫度下加熱所述反應(yīng)混合物；
[0014](d)保持所述反應(yīng)條件直到至少40wt%的甘油進(jìn)行縮聚并轉(zhuǎn)化成超支化聚甘油，同