一種制備3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-丁烯酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種惡拉戈利藥物中間體的制備方法，具體涉及一種制備3-氨 基-2-(2-氟-3-甲氧苯基）-2_ 丁烯酸酯的方法。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 口服活性非肽促性腺激素釋放激素（GnRH)拮抗劑，主要用于子宮內(nèi)膜異位及子 宮平滑肌瘤的治療。其中，惡拉戈利（Elagolix)是一種重要的代表性藥物，合成該藥物的 關(guān)鍵中間體為3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧苯基）-2_ 丁烯酸乙酯。
[0003] 專利US20110098472報道了其合成方法：
[0005] 總體路線較長，需要四步反應(yīng)，總收率較低，僅為9. 3% ;其中，硼氫化鈉還原一步 需要減壓蒸餾，以除去溶劑及未反應(yīng)的冰乙酸；溴代一步需要用到Mitsubishi SP207柱對 產(chǎn)物進行純化，該柱子價格昂貴，無法實現(xiàn)工業(yè)化分離；布萊斯反應(yīng)需要無水無氧的條件， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高效制備3-氨 基_2_ (2-氟-3-甲氧苯基）_2_ 丁烯酸酯的方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0008] -種制備3-氨基-2- (2-氟-3-甲氧苯基）-2- 丁烯酸酯的方法，包括以下兩個步 驟：
[0009] 步驟一：將式I化合物溶于有機溶劑I，加入硝基乙烷和堿性介質(zhì)，加熱至78~ 82°C，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到式II化合物；
[0010] 步驟二：將式II化合物溶于有機溶劑II，冷卻至〇~5°c，加入還原劑與酸性介 質(zhì)，4~25°C攪拌4~12h，經(jīng)后處理得到式III化合物；
[0011]
[0012] 其中，式I化合物、硝基乙烷和堿性介質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 :1~2 :2~4,式II 化合物、還原劑和酸性介質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 :3~8 :4~32。
[0013] 優(yōu)選的，式I化合物、硝基乙烷和堿性介質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 :1~2 :2~4,式 Π 化合物、還原劑和酸性介質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 :3~4 :4~16。
[0014] 式I化合物與有機溶劑I的質(zhì)量體積比為Ig :2~22mL，式II化合物與有機溶劑 Π 的質(zhì)量體積比為Ig :5~20mL。
[0015] 步驟一中的后處理方法為：減壓濃縮掉有機溶劑I，加入乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 二氯甲烷或三氯甲烷與水的混合溶劑，兩者體積比為1 :1，分液，有機相水洗3次，無水硫酸 鈉干燥，濃縮至干后得到式II化合物。
[0016] 步驟二中的后處理方法為：以飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值至8~10,抽濾，濾餅以有 機溶劑II洗滌，減壓濃縮掉有機溶劑II，以乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷或三氯甲烷萃 取，有機相以無水硫酸鈉干燥，濃縮至干即得式III化合物。
[0017] 所述步驟一中的有機溶劑I為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的任一種。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟一中的有機溶劑I為乙醇或N，N-二甲基甲酰胺。
[0019] 所述步驟一中的堿性介質(zhì)為碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、1，8-二氮雜二環(huán)十一 碳-7_烯、二乙胺或N, N-二異丙基乙基胺中的任一種。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟一中的堿性介質(zhì)為N，N-二異丙基乙基胺或碳酸鉀。
[0021] 所述步驟二中的有機溶劑II為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺中的任一種。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟二中的有機溶劑II為乙醇或N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 所述步驟二中的還原劑-酸性介質(zhì)為鋅-濃鹽酸、鋅-冰乙酸、鋅-氯化銨、鐵-鹽 酸、鐵-冰乙酸、鐵-氯化銨、錫-濃鹽酸、錫-冰乙酸或錫-氯化銨中的任一種。
[0024] 優(yōu)選的，所述步驟二中的還原劑-酸性介質(zhì)為鋅或鐵與冰乙酸或氯化銨的任意組 合。
[0025] 本發(fā)明的有益效果：
[0026] 本發(fā)明的制備方法僅包括兩步，大大簡化了制備過程，總收率最高可達50%，從而 實現(xiàn)了商效制備3-氨基_2_ (2-氟-3-甲氧苯基）_2_ 丁烯酸酯。反應(yīng)條件溫和，無需特殊 設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。
[0028] 實施例1 :
[0029] 2-(2-氟-3-甲氧苯基）-3-硝基-2-丁烯酸乙酯的制備
[0030] 2_(2_氣_3_甲氧基苯基）_2_氧代乙酸乙醋（22. 6g，0.1mol)溶于無水乙醇 (500mL)，加入硝基乙烷（8.6mL，0. 12mol)和 N，N-二異丙基乙基胺（43.58mL，0.24mol)，反 應(yīng)混合物加熱至78°C，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，減壓濃縮掉乙醇，剩余物溶于乙酸乙酯，以4mol/ L鹽酸溶液洗滌乙酸乙酯相，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得28. IOg產(chǎn)物。產(chǎn)物純度80. 29%， 產(chǎn)率：99. 3% ;產(chǎn)物表征：MS (m/z) :284. I [MH+]。
[0031] 實施例2:
[0032] 2_(2_氟-3-甲氧苯基）_3_硝基-2-丁烯酸乙酯的制備
[0033] 2_(2_氟_3_甲氧基苯基）_2_氧代乙酸乙酯（22. 6g，0· Imol)溶于無水異丙醇 (500mL)，加入硝基乙烷（14. 33mL，0. 2mol)和無水碳酸鉀（55. 2g，0. 4mol)，反應(yīng)混合物加 熱至82°C，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以無水乙醇洗，減壓濃縮掉乙醇與異丙醇，剩余物 中加入乙酸乙酯與水（1 :1，體積比），分液，乙酸乙酯相水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得 17. 22g 產(chǎn)物。產(chǎn)物純度 90. 13%，產(chǎn)率：60. 85% ;產(chǎn)物表征：MS (m/z) :284. I [MH+]。
[0034] 實施例3 :
[0035] 2_(2_氟-3-甲氧苯基）_3_硝基-2-丁烯酸乙酯的制備
[0036] 2-(2-氟-3-甲氧基苯基）-2-氧代乙酸乙酯（22. 6g，0.1mol)溶于無水N，N-二甲 基甲酰胺（46mL)，加入硝基乙烷（8. 6mL，0. 12mol)和無水碳酸鉀（33. 12g，0. 24mol)，反應(yīng) 混合物油浴加熱至80°C，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冰水浴條件下，加入400mL去離子水，以乙酸乙 酯萃?。?00mL X 2)，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得20. 85g產(chǎn)物。產(chǎn)物純度89. 02%，產(chǎn)率： 73. 67% ;產(chǎn)物表征：MS (m/z) :284. I [MH+]。
[0037] 實施例4 :
[0038] 2-(2-氟-3-甲氧苯基）-3_胺基-2-丁烯酸乙酯的制備
[0039] 將實施例1獲得的2_(2_氟_3_甲氧苯基）_3_硝基_2_ 丁烯酸乙酯（2. 83g， 0· Olmol)溶于無水乙醇（50mL)，冰-水冷卻至0~5°C。加入鋅粉（I. 95g，0. 03mol)和冰 乙酸（2. 3mL，0. 04mol)，25°C攪拌4小時。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，以飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值至 9,抽濾，濾餅以無水乙醇洗，減壓濃縮掉乙醇，溶液用乙酸異丙酯萃取（IOmLX 3)，乙酸異丙 酯相以無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得2. 33g產(chǎn)物。產(chǎn)物純度90. 33 %，產(chǎn)率：92. 09% ;產(chǎn)物 表征：MS (m/z) :254. 5 [MH+];粗產(chǎn)物以95%乙醇重結(jié)晶得I. 51g白色固體，純度>99%，產(chǎn)率 60%。1HnMR(DMSO-CI6) δ :1. 02 (t，3H), 1. 65 (s，3H), 3.81 (s，3H), 3.93 (q，2H), 6. 67-6. 70 (m ，1H)，7. 00-7. 02 (m, 2H)，7. 29 (s, 2H)。
[0040] 實施例5 :
[0041] 2-(2-氟-3-甲氧苯基）-3-胺基-2-丁烯酸乙酯的制備
[0042] 將實施例2獲得的2- (2-氟-3-甲氧苯基）-3-硝基-2- 丁烯酸乙酯（2. 83g， 0.01111〇1)溶于95%乙醇（501^)，冰-水冷卻至0~51：。加入鋅粉（1.958,0.03111〇1)和 氯化銨（4. 8g，0. 09mol)，25°C攪拌12小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，以飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值 至9,抽濾，濾餅以無水乙醇洗，減壓濃縮掉乙醇，溶液用乙酸異丙酯萃?。↖OmLX 3)，有機 相以無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得2. 12g產(chǎn)物。產(chǎn)物純度91. 00%，產(chǎn)率：83. 79% ;產(chǎn)物表 征：MS(m/z) :254. 5[MH+];粗產(chǎn)物以無水乙醇重結(jié)晶得I. 21g白色固體，純度>99%。產(chǎn)率 4