一種高效合成吲哚和異喹啉衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚和異喹啉結構的化合物和取代的吲哚和異喹啉的制備方法， 具體地來說，該制備方法采用各種取代基取代的芳胺或芳腙與炔烴為起始原料，通過過渡 金屬催化，得到含吲哚和異喹啉結構的化合物，此類化合物通過簡單轉換即可得到各種取 代的吲哚和異喹啉類化合物。
【背景技術】
[0002] 吲哚和異喹啉及其衍生物作為一種重要的精細化學品，在農藥、醫(yī)藥、香料等行業(yè) 有著廣泛的用途。
[0003] 吲哚含氮雜環(huán)是常見的藥效基團，廣泛存在于各種具有生理活性天然產物和合成 藥物中，同時也是構成各種功能材料的片段。取代吲哚是許多色胺堿的基礎結構，比如神經 傳遞素復合胺，褪黑素，迷幻藥，二甲基色胺，5-甲氧基-二甲基色胺和LSD。其他的吲哚化 合物包括植物生長素(吲哚-3-乙酸)，抗炎藥物消炎痛(茚甲新)和血管舒張藥物心得樂。例 如，色氨酸，是人體不能合成的氨基酸，因此它必須從食物中汲取。它是血清素(亦稱"5-羥 色胺")的前體，血清素是重要的神經遞質；褪黑素(英語：melat 〇nin，又稱為美拉酮寧、抑黑 素、松果腺素）是許多生物體內的一種荷爾蒙，包括人類和藻類，因其可以使青蛙皮膚顏色 變淺而得名，它在生物內的含量每天按規(guī)律變化。由于這類化合物特殊用途，近年來人們發(fā) 展了大量的合成方法。
[0004] 吲哚及其衍生物可以被多種原料合成，主流的工業(yè)路線是以苯胺為原料，在催化 劑存在下與乙二醇在氣相反應得到，反應溫度控制在200至500°C，產率可達60% (Gerd Collin and Hartmut H5ke "Indole" Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002, ffiley-VCH, ffeinheim.)〇
[0005] 傳統(tǒng)的合成吲哚及其衍生物的方法有：Leimgruber-Batcho吲哚合成（Batcho,
A. D. ; Leimgruber, ff. Org. Synth. 1985, 63, 214)> Fischer 哚合成（Van Orden, R. Β· ; Lindwell, H. G. TfeK. 1942, 69. )、Bartoli Π 引哚 合成（Bartoli, G. ; Palmieri, G. ; Bosco, Μ. ; Dalpozzo, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30，2129. )、BischlerHVKhlau Π 引哚合成（Fischer, E. ; Schmitt, T. ifer. 1888， 1071. )、FukuyamaH引哚合成（Fukuyama, T. ; Chen, X. ; Peng, G. J 辦?. 5bc. 1994, 116, 3127. )、Gassman 口引哚合成（Gassman, P. G. ; Gruetzmacher, G. ; van Bergen, T. J. J 辦?. 5bc. 1973, 6508. )、Hemetsberger 吲哚合成（Hemetsberger, H.; Knittel，D. iftwateA 1972，7似，194. )、Larock Π 引哚合成（Larock，R.C. ; Yum, Ε· K. ; Refvik, M. D. J (2r《. CAe?. 1998，似，7652. )、Madelung 合成（WaylandE. Noland, Lowell R. Smith, Kent R. Rush. J. Org. Chem. 1965, 30, 3457. )> Nenitzescu 口引哚合成（Nenitzescu, C. D.及/?. 5bc. 通g/?ial929，77, 37·)、ReissertH引哚 合成（Johnson, J. R. ; Hasbrouck, R. B. ; Dutcher, J. D. ; Bruce, W. F. J 辦?. 5bc. 1945, 67, 423.)和 Baeyer-Emmerlingn引哚合成。
[0006] 異喹啉及其衍生物廣泛存在于自然界中，到目前為止，已知的異喹啉生物堿至少 有有1000多種，是已知生物堿中最大的一類。它們多以異喹啉或四氫異喹啉為母核，又可 根據(jù)連接基團而細分為異喹啉類、芐基異喹啉類、雙芐基異喹啉類、阿撲芬類、原小檗堿類、 普羅托品類、吐根堿類、Ct -萘菲啶類和嗎啡類生物堿等九類。有許多藥物是異喹啉的衍生 物。其中，著名的異喹啉類生物堿為罌粟堿，至今仍是重要的解痙藥?？挂钟羲幹Z米芬辛和 抗血吸蟲藥吡喹酮是從四氫異喹啉衍生而來。
[0007] 在工業(yè)和農業(yè)上，主要用于合成藥物、染料、殺蟲劑的中間體及氣相色譜固定液 等。
[0008] 首次，異喹啉衍生物實在1885年，Hoogewerff和van Dorp從煤焦油喹啉饋分中 用分級結晶法獲得了硫酸異喹啉。在同一年Gabriel順利合成了異喹啉。1914年，隨后 Weifigerber利用異喹啉和喹啉之間的堿性差異，發(fā)展了一種更為有效的分離方法。到目前 為止，合成異喹啉及其衍生物的合成方法主要有：Bischler-Napieralski反應（Bischler, A. ; Napieralski，B. CAev??. ifer. 1983，激，1903. )，Pictet-Gams 反應（方程式（1))， Pictet-Spengler 反應（Pictet, A. ; Spengler, T. Chemische Berichte. 1911, 44, 2030.)(方程式（2) ), Pomeranz-Fritsch 合成（方程式（3))。
[0009] 雖然近期已經對上述方法進行了一系列改進，但是仍然存在一些不足。例如：方法 一，雖然一些反應條件溫和，但是需要昂貴的底物和貴重金屬催化劑，以及反應底物拓展受 到嚴重限制；方法二，雖然有些反應可以在室溫下進行，但是該類反應為當量反應，反應需 要分步進行，以及僅能利用一種炔烴作為反應物；方法三，雖然有些方法改進的很多，但是 該類反應需要當量的昂貴金屬Cu, Ag或有機過氧化物作為氧化劑，需要較高的高溫，而且 原子經濟性不高。因此，以清潔的氧氣（Iatm)作為氧化劑，通過C-H活化，高原子經濟性制 備吲哚和異喹啉及衍生物具有重要的理論意義和廣泛的應用前景。

【發(fā)明內容】

[0010] 內容一： 本發(fā)明的目的在于提供一種簡潔高效的吲哚衍生物的制備方法。
[0011] 本發(fā)明制備吲哚衍生物的方法，是以氧氣為氧化劑，金屬銠鹽為催化劑，在有機溶 劑中，芳胺衍生物、炔烴與酸酐以I. 5:1:1. 5的摩爾比，在100或40度氧氣下反應24小時； 經過簡單柱層析即可得到吲哚衍生物。
[0012] 內容二： 本發(fā)明的目的在于提供一種簡潔高效的異喹啉衍生物的制備方法。
本發(fā)明制備異喹啉衍生物的方法，是以空氣為氧化劑，金屬銠鹽為催化劑，在有機溶劑 中，芳腙衍生物和炔烴以3:5的摩爾比，在室溫下反應24小時；經過簡單柱層析即可得到異 喹啉衍生物； 所述芳胺衍生物的結構式為：
R1和R4基團各自獨立地選自=C1~C4。的脂肪基團（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 芐基)，C4~C6。內的芳香基團(如呋喃基、呋喃衍生物基、吡啶基、吡啶衍生物基、苯基、取代 苯基、1-萘基、2-萘基)，烷氧基，羥基，硝基，胺基，鹵素(氟、氯、溴，碘)，環(huán)狀炔烴。
[0014] 所述芳腙衍生物的結構式為：
R1、!?2、!?3和R4基團各自獨立地選自=C 1~C4。的脂肪基團（如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、芐基)，C4~C6。內的芳香基團(如呋喃基、呋喃衍生物基、吡啶基、吡啶衍生物基、苯基、 取代苯基、1-萘基、2-萘基)，烷氧基，羥基，硝基，胺基，鹵素(氟、氯、溴，碘)，環(huán)狀炔烴。
[0015] 所述炔烴衍生物的結構為：
R2、R3為氧，C1~C4。的脂肪基團（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、芐基)，C 4~C6。內的 芳香基團（如呋喃基，呋喃衍生物基，吡啶基，吡啶衍生物基，苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘 ，烷氧基，羥基，硝基，胺基，鹵素(氟、氯、溴，碘)，環(huán)狀炔烴。
[0016] 所述酸或酸酐為： 各種有機酸或酸酐，優(yōu)選芳香酸和乙酸酐及衍生物。優(yōu)選的酸為苯甲酸和乙酸酐。
[0017] 所述氧氣的壓力為：0· I Mpa ~ 2. OMpa和空氣。優(yōu)選的氧氣壓力為0· I Mpa和空氣。
[0018] 所述催化劑金屬銠鹽為：銠系金屬催化劑前體，優(yōu)選三氯化銠，三氯雙（4-甲基異 丙基苯基）銠、醋酸銠、三氯化二(三苯基磷）銠、三氯化二(環(huán)戊二烯）銠以及三氯化二(五 甲基環(huán)戊二烯）銠、十二羰基四銠、三三苯基膦羰基氫化銠、乙酰丙酮三苯基膦羰基銠、乙烯 基氯化銠、三氟甲磺酸化三水(環(huán)戊二烯）銠、三氟甲磺酸化三乙腈(環(huán)戊二烯）銠、六氟銻酸 化三乙腈(環(huán)戊二烯）銠。催化劑金屬銠鹽的用量為芳烴衍生物摩爾量的0.1 %~ 5 %。優(yōu)選 的催化劑金屬為三氟甲磺酸化三水(環(huán)戊二烯）銠。
[0019] 所述溶劑為：苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙 腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲 基環(huán)戊基醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜，甲醇、乙醇、 特戊醇，或它們的混合物。優(yōu)選的有機溶劑為特戊醇和甲醇。
[0020] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點： 1、 本發(fā)明方法以工業(yè)上廉價易得的氧氣作為氧化劑，在金屬催化劑的催化下，由簡單 易得芳胺和腙類衍生物和炔烴進行反應，通過C (sp2) -H鍵活化的方法，僅一步即可高效得 制備吲哚和異喹啉衍生物，該反應原料及催化劑廉價易得，合成工藝簡單，大大降低了合成 成本； 2、 本發(fā)明方法反應條件溫和，室溫下即可反應，操作簡單，產率高(可達92 %)，易于工 業(yè)化； 3、 本發(fā)明方法反應原料及催化劑清潔無毒，對環(huán)境污染??； 4、 本發(fā)明方法反應過程清潔，僅有水作為廢棄物排出，更符合綠色化學的要求。
【具體實施方式】
[0021] 本發(fā)明的制備可進一步用代表性的化合物的制備過程體現(xiàn)如下： 實施例1、π引哚衍生物3aa的制備 其合成路線如下：
將苯胺 la (55. O μ L, 0· 6 mmol)、1，2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2. OmL 特戊醇 中，氧氣下（I atm), 40 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg, I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率70%。
[0022] δ 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.45 (m, 12H), 7.67 (d, /=7.68, 1H), 8.18 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 110.9，115.0，119.7，120.4，122.7，126.2，127.7， 128.1, 128.5, 128.7, 128.7, 130.1, 132.7, 134.0, 135.0, 135.9; HRMS (EI) calcd. for C20H15N [Μ] : 269. 1204, found: 269. 1205. 實施例2、Π 引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O) 3 (OTf) 2 (I I. 8 mg, 5 mol %),醋酸酐（59. 0 μ L, 0· 6 mmol)，加入 2· 0 mL 叔丁醇 中，氧氣下（I atm), 40 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg, I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率18%。數(shù) 據(jù)表征同實施例1。
[0023] 實施例3 J引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O) 3 (OTf)2 (I I. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 丙酮中， 氧氣下（I atm), 40 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg, I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪 拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率49%。數(shù)據(jù)表 征同實施例1。
[0024] 實施例4 J引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 特戊醇 中，氧氣下（I atm)，60 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg，I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率80%。數(shù) 據(jù)表征同實施例1。
[0025] 實施例5 J引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 特戊醇 中，氧氣下（I atm)，80 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg，I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率79%。數(shù) 據(jù)表征同實施例1。
[0026] 實施例6 J引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 特戊醇 中，氧氣下（Iatm)，100 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg，I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率84%。數(shù) 據(jù)表征同實施例1。
[0027] 實施例7 J引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 特戊醇 中，氧氣下（Iatm)，120 °C反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg，I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率81%。數(shù) 據(jù)表征同實施例1。
[0028] 實施例8 J引哚衍生物3aa的制備 將苯胺 Ia (55. 0 μ L, 0· 6 mmol)、I, 2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol), Cp*Rh (H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol%),醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 特戊醇 中，氧氣下（I atm),室溫反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg, I. 2 mmol)和甲醇2 mL 攪拌一小時后，經柱層析得到純品2, 3-二苯基吲哚3aa。產物為白色固體，產率44%。數(shù)據(jù) 表征同實施例1。
[0029] 實施例9、5-甲基-2, 3-二苯基吲哚3ba 其合成路線如下：
將對甲基苯胺 Ib (64. 3 mg, 0· 6 mmol)、1，2_ 二苯乙塊 2a (71. 3 mg, 0· 4 mmol)， Cp*Rh(H2O)3(OTf)2 (11. 8 mg, 5 mol %)，醋酸酐（59.0 μ L, 0.6 mmol)，加入 2.0 mL 特戊醇 中，氧氣下（I atm)，100度反應24小時后停止反應，加入NaOH (48 mg, I. 2 mmol)和甲醇2 mL攪拌一小時后，經柱層析得到純品5-甲基-2, 3-二苯基吲哚3ba。產物為白色固體，產 率 93%。
[0030] 、δ 2. 44 (s，3H)，7. 06-7. 08 (m，1H)，7. 25-7. 33 (m，5H)，7. 36-7. 45 (m，7H)， 8. 13 (br, 1H); 13C 匪R (1