一種硝基咪唑類藥物及其衍生物的超微粉體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種硝基咪唑類藥物及其衍生物的超微粉體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硝基咪唑類藥物及其衍生物是一類具有殺菌力強、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性和價格低廉等優(yōu)點的藥物，在臨床上有廣泛的應(yīng)用。常用的硝基咪唑類藥物主要有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑，其中甲硝唑、替硝唑、奧硝唑?qū)捬蹙驮x具有獨特殺滅作用。目前，硝基咪唑類藥物的常用劑型有片劑和注射液，其中片劑的常見副作用為消化道反應(yīng)，如惡心，嘔吐或腹瀉等；而注射液可引起神經(jīng)及血液系統(tǒng)反應(yīng)，如誘發(fā)癲癇，減少粒細(xì)胞等。
[0003]硝基咪唑類藥物大多用量較大，如:甲硝唑為0.6-1.4g/天，奧硝唑為0.5-1.0g/天，塞克硝唑為1.5-2.0g/天，容易引起不良反應(yīng)。在不影響藥物療效的情況小，減小用藥劑量，國際常用方法是將藥物的粒度減小。
[0004]超細(xì)粉體(superfine powder)又稱超微粉體,通常包括微米級(I?30 μ m)、亞微米級(0.1?I μ m)和納米級(I?10nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴(yán)格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①O維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度I維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術(shù)、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術(shù)在制備超微及納米粉體中的應(yīng)用及展望》中報道，機械破碎法的理論基礎(chǔ)是基于在給定的應(yīng)力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生O維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術(shù)等物理化學(xué)方法可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，其產(chǎn)生的超微粉體也屬于O維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為O維粒子。
[0005]目前常用的超微粉體制備方法包括介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)等機械破碎法，以及超臨界流體技術(shù)、反溶劑(藥物不溶的溶劑)重結(jié)晶、溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。
[0006]介質(zhì)研磨法是目前在超微粉體制備中應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)，雖然具有裝置及制備過程簡單的特點，但單批次生產(chǎn)的周期長，生產(chǎn)效率不高；而且由于在研磨過程中粒子碰撞以及機械運動而釋放大量熱量，不適用低熔點藥物的制備；同時因為介質(zhì)材料在研磨過程中的磨損也會產(chǎn)生機械雜質(zhì)，可能會對藥物造成無法去除的污染。戎欣玉等2012年在《介質(zhì)研磨法制備阿奇霉素納米晶》中采用介質(zhì)研磨法獲得如圖1所示的阿奇霉素O維粒子。
[0007]高壓勻質(zhì)法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定等特點，但因設(shè)備復(fù)雜，只有較少藥物適用于該設(shè)備進(jìn)行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設(shè)備零件的溶蝕、脫落造成對藥物的污染問題；同時均質(zhì)閥體和均質(zhì)閥等部件高頻率的磨損、生產(chǎn)效率低、能耗高等因素造成生產(chǎn)成本居高不下。靳世英等2013年在《黃芩苷納米晶體微丸的制備及其藥代動力學(xué)初步研究》中應(yīng)用高壓均質(zhì)法獲得黃芩苷的O維納米晶體微丸，顯著提高了藥物的生物利用度。
[0008]超臨界流體技術(shù)，即利用超臨界流體的特點，實現(xiàn)氣相或液相重結(jié)晶，使物質(zhì)顆粒微細(xì)化，顆粒大小分布均勻。此技術(shù)開辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質(zhì)的超微粉體。但是由于超臨界技術(shù)對設(shè)備的要求較高且超臨界流體狀態(tài)受溫度、壓力影響極大，狀態(tài)難以保持，相關(guān)應(yīng)用設(shè)備的研究仍有待進(jìn)一步加強。
[0009]反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等方法由于晶體生長的不可控，造成產(chǎn)品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質(zhì)，生產(chǎn)設(shè)備不易配置，操作危險系數(shù)大，成本高。祖元剛等人于2011年在《響應(yīng)面設(shè)計法優(yōu)化反溶劑重結(jié)晶制備甘草酸微粉》一文中，采用反溶劑重結(jié)晶法制得甘草酸O維粒子。
[0010]目前已公開的文獻(xiàn)中沒有關(guān)于制備硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體的報道，而上述超微粉體制備方法的各種缺陷，也是導(dǎo)致至今未有硝基咪唑類藥物及其衍生物以超微粉形態(tài)上市的主要因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]針對現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明提供了一種硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有硝基咪唑類藥物及其衍生物的溫度為-30°c?100°c的均相溶液中，通過施加超聲波頻率為1kHz?500kHz，功率為ImW?5000W,聲強為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得硝基咪唑類藥物及其衍生物晶體，再經(jīng)過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體。
[0012]本發(fā)明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內(nèi)的低級醇(C1 6)、低級酮(C3 12)、低級醚(C2 12)、低級酸(C1 6)、低級酯(低級醇和低級酸的酯化產(chǎn)物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水等單一溶劑，或兩種及兩種以上溶劑的組合。均相溶液中，硝基咪唑類藥物及其衍生物與溶劑的重量體積比(w/v, g/mL)為:1:1 ?1:300。
[0013]本發(fā)明提供的硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體制備方法，可以在均相溶液中加入晶種，可以加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，可以加入適當(dāng)?shù)哪芘c溶劑相溶但對藥物沒有溶解性能或溶解性能很小的溶劑(即反溶劑)，可以施加攪拌方式。
[0014]本發(fā)明提供的硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體制備方法，可在均相溶液中加入穩(wěn)定劑的量為O?5% (相對體系溶液的重量體積百分比)，所述穩(wěn)定劑包括但不僅限于甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、蓖麻油、大豆油、中鏈甘油三酯、聚甘油單油酸酯、環(huán)糊精類、聚維酮以及表面活性劑如吐溫、司盤、賣澤、卞澤、季銨鹽、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0015]上述方法制備的硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體，從統(tǒng)計學(xué)角度計，50%及以上的粒子具有以下特征:在空間上有二維尺度小于30 μ m,或者有一維尺度小于30 μ m,其最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
[0016]本發(fā)明中，硝基咪唑類藥物及其衍生物包括但不限于甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和塞克硝唑，及其具有生理活性的異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶。
[0017]本發(fā)明涉及的硝基咪唑類藥物及其衍生物可用于制備各種藥物組合物，以制造臨床上常用的藥物劑型如口服固體制劑、混懸劑等，還可用于制成其他劑型如含片、貼劑、乳劑等。
[0018]本發(fā)明的硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體，在適宜介質(zhì)中(15?25°C ) 5min內(nèi)的溶解量是非超微粉體原料溶解量的110%及以上。適宜介質(zhì)可以是含有O?5%的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值I?10的緩沖鹽溶液。
[0019]本發(fā)明制備的藥物超微粉體不同于其它納米制劑，如納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、納米膠束和聚合物納米粒；超微粉體不含基質(zhì)材料，僅由藥物組成，或只含有少量穩(wěn)定劑，具有載藥量高、易實現(xiàn)更高的生物利用度、穩(wěn)定性和安全性，應(yīng)用更為廣泛。
[0020]本發(fā)明涉及的硝基咪唑類藥物及其衍生物超微粉體制備方法，工藝路線簡單，工藝條件溫和，可利用單個或多個設(shè)備組合，進(jìn)行連續(xù)化生產(chǎn)，能便捷的與藥物工業(yè)化生產(chǎn)的工藝流程實現(xiàn)無縫銜接；粉體形貌穩(wěn)定:設(shè)定不同工藝參數(shù)，即可獲得不同尺寸的穩(wěn)定的均一粉體，生產(chǎn)工藝平行性好，所得產(chǎn)物均一性好、質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的技術(shù)可成為制造各種化學(xué)藥物及生化藥物超微粉體新型制劑的技術(shù)平臺。
【附圖說明】
[0021]圖1為介質(zhì)研磨法獲得的阿奇霉素微粒100 μ m電鏡圖；
[0022]圖2為實施例8得到的超微粉體5 μ m電鏡圖；
[0023]圖3為實施例8的超微粉體50 μ m電鏡圖；
[0024]圖4為實施例12得到的超微粉體5 μ m電鏡圖；
[0025]圖5為實施例12得到的超微粉體50 μ m電鏡圖；
[0026]圖6為替硝唑原料和實施例8超微粉體的溶解速率對比圖。
【具體實施方式】
[0027]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明。應(yīng)當(dāng)理解，下述實施例用于說明本發(fā)明而不對本發(fā)明構(gòu)成限制，凡依本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵所做的等同變化，均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0028]實施例1
[0029]甲硝唑原料5g，加入1mL異丙醇，加熱溶解，再加入30ml的丙酮，冰浴降溫，25kHz150W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0030]實施例2
[0031]塞克硝唑原料4g，加入8mL甲醇，加熱溶解，再加入24ml的丙酮，冰浴降溫，1kHz10ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0032]實施例3
[0033]奧硝唑原料6g，加入15mL乙酸乙酯，加熱溶解，再加入44ml的丙酮，冰浴降溫，30kHz 250W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0034]實施例4
[0035]替硝唑原料5g，加入20mL無水乙醇，加熱溶解，