一種丹參水溶性成分新化合物、制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的藥物化合物，特別涉及一種自丹參中提取得到的水溶性新化 合物、其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丹參為唇形科植物丹參的干燥根及根莖，又名赤參、紫丹參等，產(chǎn)于我國安徽河南 陜西等地。丹參味苦，性微寒，歸心、肝二經(jīng)，具有活血化瘀、痛經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰 的功效，常用于治療冠心病、心絞痛、腦梗塞、降血脂、多種眼科疾病、漫性肝病、療急、慢性 腎炎、經(jīng)血澀少、產(chǎn)后瘀血腹痛、閉經(jīng)腹痛等。
[0003] 丹參中酚酸類成分是丹參的主要活性成分之一，目前已分離獲得了 20多種單體 化合物，包括丹酚酸六、8、(：、03、？、6、!1、1、1、1(、1^]\1、]\1'、隊？、1?、3、2等，并且很多表現(xiàn)出 多種藥理活性。
[0004] 其中研究最多的是丹酚酸B。丹酚酸B對心、腦、肝等器官均具有重要藥理作用。 文獻(xiàn)報道丹酚酸B具有很強的抗氧化活性，明顯于強維生素 C、維生素 E和甘露醇，是已知抗 氧化活性最強的天然產(chǎn)物之一；動物實驗研究顯示丹酚酸B能減輕缺血再灌注損傷模型動 物的心肌缺血程度，減小心肌梗死范圍，減少LDH、CPK從胞體的溢出、降低缺血心肌組織中 MDA的含量，提高SOD的活力，對抗氧自由基對心肌細(xì)胞的毒害作用，保護(hù)心肌細(xì)胞。
[0005] 其次研究較多的是丹酚酸A。文獻(xiàn)報道，丹酚酸A能有效抑制CCl4引起的受損大 鼠肝細(xì)胞中MDA的增加和GSH的減少，并能不同程度地降低超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和 谷胱甘肽過氧化物酶的活性。結(jié)果表明，抑制脂質(zhì)體過氧化可能是丹酚酸A保護(hù)肝功能的 主要機(jī)制；丹酚酸A還能通過抑制H 2O2誘導(dǎo)的MPK (細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶）活性從而 激活A(yù)kt/mTORCl肽信號，進(jìn)而保護(hù)視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞免受氧化行應(yīng)激作用。
[0006] 本發(fā)明人通過丹參水提取物進(jìn)行分離純化，發(fā)現(xiàn)了一個新的化合物，并運用現(xiàn)代 色譜、光譜技術(shù)，結(jié)合文獻(xiàn)報道，確定了該化合物的絕對立體構(gòu)型。
[0007] 現(xiàn)代研究表明多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中都伴隨著氧化損傷，如卒 中（Stroke)、阿爾茨海默病（Alzheimer，s disease, AD)、帕金森氏?。≒arkinson，s disease，PD)等，因此抗神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷的藥物在此類疾病中具有廣闊的發(fā)展前景。
[0008] 本發(fā)明得到的新化合物具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用，效果明顯優(yōu)于丹酚酸B，是一種 很有潛力的治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明是從丹參Salvia miltiorrhiza Bge.中提取分離得到1個新的酸酸類化 合物，命名為丹酚酸Y，其化學(xué)名稱為2 (R)，3 (S) -4- [ (IE) -3- [1-羧基-2- (3, 4-二羥基苯 基）乙氧基]-3-氧-1-丙烯-1-基]-2- (3, 4-二羥基苯基）-2, 3-二氫-7-羥基-，3- [1-羧 基-2-(3, 4-二羥基苯基）乙氧基]酯。
[0010] 其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)為：
[0012] 該化合物的結(jié)構(gòu)解析過程為：
[0013] 1、該化合物為白色無定型粉末；比旋光度為[α ]: = -42° (c = 0· 87，Me0H);
[0014] 2、HR-ESI-MS m/z717. 1338 [M-H]-，其分子量為 718,分子式為 C36H3qO16 ;
[0015] 3、紫外、紅外
[0016] 在該化合物的紫外圖譜中，207nm、255nm、289nm和307nm處表現(xiàn)出吸收峰，與文獻(xiàn) 報道的丹酚酸B的紫外吸收基本一致。
[0017] 在紅外圖譜中，3357cm 1處的吸收峰表明有-OH的存在；1721cm 1處的吸收峰表明 有羰基的存在；1611cm \l527cm 1和1448cm 1處的吸收峰表明有苯環(huán)的存在。
[0018] 4、核磁
[0019] 經(jīng)NMR測試，在1H-NMR譜中存在三個ABX耦合系統(tǒng)，分別為I: S6.71(lH，d，1. 9，H-2'''），S6.64(lH，d，8.0，H-5'''）和 δ6·57(1Η，(Μ，8·0, 1·9，Η-6'''）；ΙΙ: δ6·48 (1Η, d, 1· 9, Η-2' '），δ 6· 56 (1Η, d, 8· 0, Η-5' '）和 δ 6· 33 (1Η, dd, 8· 1，1· 9, Η-6' '）； III : δ 6· 90 (1Η，s，Η-2'）and δ 6· 68 (2Η，ον, Η-5' /Η-6'）];兩個 AB 耦合系統(tǒng)，分別為 I:S7.11(lH，d，8.5，H-5)和 S6.77(lH，d，8.4，H-6);II:S5.90(lH，d，9.2，H-2)和 δ 4· 77 (1Η，d，8· 0, Η-3)];兩個 AX2 耦合系統(tǒng)，分別為 I: δ 4· 35 (1Η，t，6· 3, Η-8' '），2· 54 (1Η ，dd，14.0,6. 1，Η-7'' α ),2.45 (lH，dd，14. 0,6.6, Η-7'' β) ;ΙΙ: δ 5· 11 (lH，t，6. 7, Η-8'''） ，3· 02 (1Η，dd，14. 3, 4· 8, Η-7' ' ' α )，2· 98 (1Η，dd，14. 2, 6· 9, Η-7' ' ' β )。
[0020] 在13C-NMR譜中表現(xiàn)出26個碳信號，再根據(jù)DEPT譜可知，包括2個亞甲基碳、17 個次甲基碳和17個季碳。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這26個碳信號分別為，4個羰基碳信號：δ 171 ? 0(⑶0Η-9''），δ 170. 0(C00-10''），δ 171. 2(C00H_9'' '）和 δ 166. 7(C00-10'' '）；13 個 芳香季碳信號；δ 123. 2 (C-4)，145. 4 (C-7)，148. 2 (C-8)，126. 8 (C-9)，127. 8 (C-Γ )，144. 4 ( C-3,），143. 9 (C-4,），126. 9 (C-Γ，），143. 8 (C-3,，），143. 7 (C-4,，），127. 7 (C-Γ，'），144. 8 ( 〇3'''）和144.6(〇4'''）；17個次甲基碳信號；5 87.0((：-2)，53.2((：-3)，121.3((：-5)，116 ? 9 (C-6)，113. 4 (C-2,），114. 7 (C-5,），118. 4 (C-6,），116. 4 (C-2,，），114. 9 (C-5,，），120. 7 (C -6,，），74. 4(C-8,，），116. 4(C-2,，'），114. 9(C-5,，'），120. 8(C-6,，，），73. 3(C-8,，'），115. 5(011'''）和142.4(012'''）；兩個亞甲基碳信號 ：5 36.1((：-7''）和36.4((：-7'''）。
[0021] 在 2D-NMR 的 HMBC 譜中，δ 5. 90(H-2)跟 127. 8(C-1'）/113. 4(C-2'）/118. 4(C-6 '）/53. 2 (C-3) /170. 0 (C-10, '）有相關(guān)信號；δ 4. 77 (H-3)跟 87. 0 (C-2) /170. 0 (C-10, '）/ 148. 2 (C-8) /126. 8 (C-9) /123. 2 (C-4)有相關(guān)信號；δ 4. 35 (H-8, '）跟 171. 0 (C-9, '）/170 ? 0 (C-10, '）/36. I (C-7, '）/126. 9 (C-Γ '）有相關(guān)信號；δ 2· 54 (H-7, ' α )，2· 45 (H-7, ' β ) 跟 74. 4(C-8''）/171. 0(C-9''）/120. 7(C-6''）/116. 4(C-2''）/126. 9(C-1''）有相關(guān)信 號；δ 6· 48 (H-2, '）跟 36. I (C-7, '）/120. 7 (C-6, '）/143. 8 (C-3, '）/143. 7 (C-4, '）有相 關(guān)信號；δ7·53(Η-12'''）跟 123.2(C-4)/121.3(C-5)/126.8(C-9)/115.5(C-ll'''）/ 166. 7(C-10' ' '）有相關(guān)信號；δ 6· 25(Η-1Γ ' '）跟 123. 2(C-4)/166. 7(C-10' ' '）有相 關(guān)信號；δ5·11(Η-8'''）跟 166.7(C-10'''）/171.2(C-9'''）/36.4(C-7'''）/127.7( C-1' ' '）有相關(guān)信號；δ 3. 02 (H-7' ' ' α )，2. 98 (H-7' ' ' β )跟 73. 3 (C-8' ' '）/171. 0 (C -9' ' '）/127. 7(C-1' ' '）/116. 4(C-2' ' '）/120. 8(C-6' ' '）有相關(guān)信號；δ 6· 77(Η-6)跟 123. 2(C-4)/148. 2(C-8)有相關(guān)信號。
[0022] 在1H-1H COSY 和 HMQC 譜中給出如下相關(guān)單元：CH (H-2) -CH (H-3)，CH (H-5)= CH (H-6)，CH (H-11，，，）= CH (H-12,，'），CH (H-5,，）= CH (H