一種三氟甲基修飾的（+）-Patulolide C及其制造方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種三氟甲基修飾的化合物，更具體地涉及一種三氟甲基修飾的 (+)-Patulolide C及其制造方法。
【背景技術】
[0002] 有機氟化學的歷史可以追溯到19世紀末。1886年H. Moissan用電解法首次合成 了單質氟，真正意義上開啟了氟化學的大門。1896年，F(xiàn). Swarts等合成了一氟乙酸乙酯， 由此揭開了研究有機氟化學的序幕。此后有機氟化學取得了長足的進步，已經深入醫(yī)藥科 學、生命科學、材料科學等諸多學科，并在工業(yè)、醫(yī)學、航天航空等眾多領域得到了日益廣泛 的重視和應用。
[0003] 關于含氟生理活性物質的研究則始于1954年。當年，J. Fried等發(fā)現(xiàn)9 α -氟代 醋酸可的松比相應的醋酸可的松作為糖皮激素，其消炎活性高10-12倍以上，第一次向人 們展示了將氟原子引入到有機分子中對于改善其生理活性的重要作用。1957年，5-氟尿 嘧啶的合成開創(chuàng)了癌癥治療史上的新局面，讓人們再一次領略到氟原子在藥物設計中獨特 的魅力。如今，眾多有機化學家和藥物學家投入到相應的工作當中，大量具有生理活性的 含氟有機化合物被合成出來。據(jù)最近的一項統(tǒng)計顯示，在上世紀80年代之前，每年只有一 到三個含氟藥物上市，然而，自從1973年選擇性氟化試劑DAST ((Diethylamino) sulfur trifluoride)報道后，1982年后上市的含氟藥物數(shù)量明顯增加（見圖1)。
[0005] 2006 年，美國化學會《Chemical&Engineering News》以 Cover Story 的形式介 紹了氟在醫(yī)藥科學中的應用。文中指出，目前上市的農藥中有30-40%含氟，而含氟藥物 則占到了上市藥物的20%。2007年，《Science》發(fā)表了有關含氟藥物的綜述，該文通過從 "Cambridge Structural Database" 和 "The Protein Data Bank" 二個數(shù)據(jù)庫中對含氣化 合物的晶體結構與蛋白質結構的作用分析來說明氟原子對生物活性的影響。
[0006] 2008年，美國康納爾大學的J. T. Njardarson教授總結了當年世界銷售額前200名 的藥物，其中含氟藥物有33種，占16. 5%。在銷量排名前50的藥物中，含氟藥物則是占到 了 1/5。第一名更是被美國輝瑞公司治療高脂血、高膽固醇血癥的含氟藥物LIPIT0R(立普 妥）所占據(jù)，其銷量為136億美元，比第二名的美國施貴寶公司的抗血小板藥物PLAVIX (保 栓通，86億美元）多出了 58% (見下表1)。
[0007] 表1. 2008年全球銷售額排名前50位藥物中的含氟藥物*
[0009] *根據(jù)美國康納爾大學J. T. Njardarson教授小組網頁原始數(shù)據(jù)整理
[0010] 大量事實表明，將氟原子或含氟基團選擇性地引入有機分子能顯著改變原有分子 的生理活性，因此含氟化合物在醫(yī)藥領域得到越來越廣泛的利用，這主要是緣于氟原子以 下獨特的性質：
[0011] 1、氟原子與氫原子的范德華半徑非常接近（rF = 1.47i,rH=丨.20 /V)，使得氟 原子代替分子中的氫原子后整個分子體積變化不大，因而不容易被生物體內的酶受體所識 另IJ，能順利地代替非氟母體進入生物體的代謝過程，即產生所謂的"偽擬效應"。
[0012] 2、除了氫原子可以被氟替代以外，有機活性分子中的其他一些原子和官能團同樣 可以用氟原子或含氟基團來模擬。這就是所謂的"生物等位體"原理。它既可以在幾何學 上對另一官能團進行模擬，也可以模擬母體分子的極性和靜電荷分布形態(tài)。一般來說，生物 標靶分子的結構并不能區(qū)分同屬的和生物等位體之間的差別。比如，氟原子半徑與羥基非 常接近，所以氟原子經常用于模擬羥基，表現(xiàn)出"偽擬效應"。又如，二氟亞甲基是醚氧的等 極體（isopolar)和等體體（isosteric)，在很多場合能替代氧原子，表現(xiàn)出重要的生理特 性。其中一個著名的例子就是將磷酸酯中的氧原子用二氟亞甲基取代，改造后的分子既保 持了原有磷酸酯的生物活性，同時大大增強了其穩(wěn)定性，從而能發(fā)揮更有效的作用。
[0013] 3、氟原子的電負性是所有原子中最高的（C:2.6，H:2. 2，F(xiàn):4.0)。從微觀上講，分 子中引入氟原子后電子云分布將會發(fā)生偏移，使得分子的電子性質、偶極矩和酸堿性等受 到影響，同時鄰位基團的反應性也將發(fā)生變化。這在宏觀上就表現(xiàn)為許多含氟有機化合物 與相應的非氟化合物相比，往往在化學、物理性質上均有很大的改變。從生理學水平看，就 是在代謝過程中含氟底物會以不同于非氟母體的方式與受體結合，從而導致不同的生化反 應，引發(fā)不同的代謝過程，使受體不可逆失活。這是很多含氟藥物設計的基礎。
[0014] 4、許多藥物由于代謝降解速度太快，不僅降低了療效，同時也增加了肝、腎的負 擔，限制了其在臨床上的應用。有些藥物更是在代謝的過程中產生了有毒或能誘導有 機體突變的物質，根本不能應用于臨床。而碳-氟鍵的鍵能很高（C-F: 115. 7kcal/mol ; C-H:98. Okcal/mol)，而且氟原子很難以正離子或自由基的形式離去，所以不能以斷裂 碳-氫鍵的方式來斷裂碳-氟鍵。因此，在底物特定部位中引入氟原子，能選擇性地阻止一 些我們不希望的代謝途徑。
[0015] 5、將氟原子引入有機分子常常能增加分子的親脂性，這就使得含氟化合物在生物 體內對膜、組織的穿透能力增強，從而提高了含氟化合物在生物體內的吸收和傳輸速度。
[0016] 6、近年來的研究表明，碳-氟鍵中的氟原子能與分子中的缺電子中心（如酸性的 質子、碳基、氰基等）相互吸引產生氫鍵等弱相互作用，從而影響分子的構象、與受體的結 合方式以及反應性等。
[0017] 正是由于氟原子的上述特性，含氟有機化合物的應用越來越廣泛，對于含氟有機 化合物品種和數(shù)量上的需求也越來越大，含氟藥物的被關注程度更是與日倶增。
[0018] 然而在自然界中，天然的含氟有機物非常少見，只有在少量的熱帶和亞熱帶植物， 以及兩種放線菌中分離得到。事實上到目前為止，自然界中發(fā)現(xiàn)的含氟有機化合物僅有12 種。因此，向有機分子中選擇性地引入氟原子或含氟基團以合成含氟有機物一直是化學家 們孜孜以求的研究領域。
[0019] (+)-Patulolide C 是 Yamada 教授從青霉菌斑（Penicilliumurticae) SI 1R59 中分離得到的。它是一個十二環(huán)內酯化合物，且具有非常好的抗菌和抗炎活性。由于 (+)-Patulolide C獨特的結構特征及其所表現(xiàn)出的生物活性，化學家對其表現(xiàn)出了極大的 興趣。早在1992年，以Irie教授為代表的多個課題組利用Yamaguchi內酯化反應實現(xiàn)了 十二環(huán)的構建，隨后又有多個小組分別利用Mitsunobu內酯化反應、Shiina內酯化反應和 關環(huán)復分解反應完成了 Patulolide C的合成。2012年，Steven教授利用稀經的氫化羰基 化-大環(huán)內酯化串聯(lián)反應實現(xiàn)了 Patulolide C的合成。雖然Patulolide C全合成報道較 多，但鮮有人對其構效關系進行研究。
[0020] 眾所周知，三氟甲基的強吸電性使得含三氟甲基的有機化合物其代謝穩(wěn)定性和親 酯性都得以增強。近年來，三氟甲基也越來越多地出現(xiàn)在藥物分子中。因此將三氟甲基引 入到Patulolide C中，無疑也是具有吸引力的?；趯锘钚晕镔|的研究興趣，我 們設計將三氟甲硫基引入Patulolide C的C(Il)位，利用三氟甲基的立體電子效應，希望 能提高其抗菌和抗炎活性（參見附圖2)。

【發(fā)明內容】

[0021] 從附圖3可以看出，以1，8-辛二醇為起始原料，經過8步反應即可制得化合物 8。于是，我們將1，8-辛二醇與I. 0當量的苯甲酰氯反應，選擇性將一端的羥基保護得化合 物1。化合物1在二甲基亞砜中與IBX反應，能以82%的收率得到醛2。醛2無需純化直 接用于下一步反應，在TBAF的催化下與CF3TMS反應，能以中等的收率得到化合物3?；?物3在NaH的作用下與BnBr反應，并且以較高的分離收率得到化合物4。在1 %的KOH甲 醇溶液中，化合物4順利脫除Bz得到化合物5。化合物5經Dess-Martin氧化得到中間體 醛6，醛6經柱層析快速分離后，與乙烯基格式試劑反應，能以兩步50 %的收率得化合物7。 化合物7的羥基用Bz保護即可制備關鍵中間體8。然而，中間體8在隊13的作用下，并不 能將芐基脫除，原料沒有反應。而使用Me 3SiI脫芐基時，化合物8仍不反應。
[0022] 本發(fā)明的發(fā)明人在經過大量的條件摸索（反應投料比、溫度和反應時間）后，化合 物8均不能有效地脫除芐基。隨后，我們重新設計了如下路線（參見圖4)。即1，8-辛二 醇與I. 〇當量的TBSCl反應，選擇性將一端的羥基保護得化合物9?；衔?經IBX氧化所 得的醛無需純化，在TBAF的催化下直接與CF 3TMS反應，最后加入2. Oeq的TBAF將TBS完 全脫除得到化合物10。以Et3N為堿，化合物10的伯羥基能順利地與TBSCl反應，單一的得 到化合物11。這是由于三氟甲基的位阻比較大，阻止了化合物10的仲羥基與TBSCl反應。 在二氯甲烷中，化合物11與丙烯酰氯反應，能以63%的收率得到化合物12。在TBAF和乙 酸的共同作用下，化合物12順利脫除了 TBS保護基，以64%的收率得到化合物13?；衔?13經Dess-Martin氧化得到中間體醛，經快速柱層析后，與乙烯基格式試劑反應，兩步能以 24%的收率得化合物14。這兩步產率偏低，是因為中間體醛上的酯基也能和乙烯基格式試 劑反應。最后，化合物14在Grubbs二代催化劑的催化下，我們順利地利用RCM關環(huán)反應合 成了 ll-trifluoromethyl-Patulolide C〇
【附圖說明】
[0023] 圖1為1957-2006年上市的含氟藥物及其占據(jù)總體上市藥物的份額數(shù)據(jù)圖；
[0024] 圖2為由（+)-Patulolide C制得三氟甲基修飾的（+)-Patulolide C的示意圖；
[0025] 圖3為三氟甲基修飾的（+)_Patulolide C的合成中存在問題的工藝流程的示意 圖；
[0026] 圖4為本發(fā)明的能夠順利得到三氟甲基修飾的（+)-Patul〇lide C的工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0027] 以下結合實施例來具體描述本發(fā)明的三氟甲基修飾的（+)-Patulolide C的制備 過程，但本發(fā)明