一種右旋艾普拉唑化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體地涉及一種晶體形式的右旋艾普拉唑化合物及其 藥物組合物與制備方法。
【背景技術】
[0002] 艾普拉唑（Ilaprazole)，系統(tǒng)命名為5_(1氫-吡咯-1-基）-2-[[(4_甲氧 基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1氫-苯并咪唑；其腸溶片可用于治療十二 指腸潰瘍。
[0003] 右旋艾普拉唑化學結構如式I所示，為R構型。CN101098867A中公開了左旋或右 旋的艾普拉唑的抑酸作用都比消旋體強。
[0005] W02008/083319A1中公開了右旋艾普拉唑的晶型Form A形式，以及左旋艾普拉唑 的Form A、Form 0、無定型形式。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種新的晶體形式的右旋艾普拉唑化合物，以及該新晶型的制備方 法和含有該晶型的藥物組合物。
[0007] 通過如下技術方案可以實現本發(fā)明：
[0008] -種結構如式I所示的右旋艾普拉唑化合物，為晶體形式，其X射線粉末衍射圖在 以下晶面間距處具有衍射峰21、8· 91、7· 32、4· 83、4· 16、4· 10、3· 63。
[0009] 其X射線粉末衍射圖在以下晶面間距處具有衍射峰：5. 90、5. 58、5. 46、3. 90、 3. 10。晶面間距也可以通過d值表示，其單位為埃。
[0010] 進一步優(yōu)選地，所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物，具有基本如圖1所示的X射 線粉末衍射圖；圖1中2 Θ角、d值和相對強度數據如表1所不。根據布拉格方程2dsin Θ =ηλ ;其中λ為X射線的波長，n為衍射級數；本發(fā)明中圖1由Cu靶衍射獲得，波長λ為 1. 5406埃。2 Θ角的測定存在誤差；一般而言2 Θ角的誤差范圍在±0. 2可視作測量誤差。
[0011] 表 1
[0012]
[0013] 進一步優(yōu)選地，所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物，具有基本如圖2所示的DSC 圖譜，在約180°C處有一吸熱峰。圖2所示的DSC圖譜的升溫速率為KTC /min，升溫范圍為 50~300°C，圖譜中吸熱峰向上（Endo up)。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種制備所述晶體形式右旋艾普拉唑化合物的方法，包括：將右 旋艾普拉唑溶于二氯甲烷，滴加甲基叔丁基醚，攪拌析晶，過濾得到所述的右旋艾普拉唑化 合物。
[0015] 優(yōu)選地，溶解與析晶的過程在室溫下進行，所述室溫是指15~30°C。
[0016] 優(yōu)選地二氯甲烷與甲基叔丁基醚的體積比為1 : (0. 5~10);進一步優(yōu)選地為1 : (1 ~5) 〇
[0017] 優(yōu)選地每1克右旋艾普拉唑溶于（3~15) mL二氯甲烷；進一步優(yōu)選地為每1克右 旋艾普拉唑溶于（3~8)mL二氯甲烷。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種含有所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物的藥物組合物。優(yōu) 選地，所述組合物的制劑形式可以為口服固體制劑（包括但不限于腸溶片、腸溶膠囊）或者 腸胃外給藥制劑劑（如凍干注射劑）。
[0019] 根據本發(fā)明，所述組合物還包括藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體通常 是本領域普通技術人員能夠根據具體給藥形式而具體選擇的?？捎帽绢I域熟知技術如常規(guī) 造粒、混合、溶解、形成膠囊、凍干等工藝制造本發(fā)明的藥物組合物?？蓪⒈景l(fā)明組合物制成 用于各種給藥途徑的形式，例如，口服給藥、靜脈內等。
[0020] 本發(fā)明還提供所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物在制備質子泵抑制劑藥物中 的應用。
[0021] 本發(fā)明考察了高溫、高濕與光照等因素對本發(fā)明所述晶體形式的右旋艾普拉唑化 合物穩(wěn)定性的影響，還考察了加速試驗條件下本發(fā)明所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物 的穩(wěn)定性與引濕性。結果表明本發(fā)明所述新晶型在高溫、高濕和光照條件下基本穩(wěn)定；在 加速試驗條件下本發(fā)明所述新晶型的穩(wěn)定性與引濕性也無顯著變化，同時依據《中國藥典》 2010版二部附錄XIX J，本發(fā)明所述新晶型為略有引濕性，符合藥用要求。
【附圖說明】
[0022] 圖1本發(fā)明所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物的X射線粉末衍射圖譜
[0023] 圖2本發(fā)明所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物的DSC圖譜
[0024] 圖3依據W02008/083319A1實施例2制備的右旋艾普拉唑A晶型
【具體實施方式】
[0025] 下面通過實施例的方式進一步說明，但本領域技術人員了解，下述實施例不是對 本發(fā)明保護范圍的限制，任何在本發(fā)明基礎上做出的改進和變化，都在本發(fā)明的保護范圍 之內。
[0026] 實施例1
[0027] 取右旋艾普拉唑粗品（1.0 g)溶于二氯甲烷（5mL)，室溫下緩慢滴加甲基叔丁基醚 (15mL)，室溫攪拌30分鐘，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，30°C真空干燥，得到白色固體 0. 78g〇
[0028] 所得白色固體的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示，其DSC圖譜基本如圖2所 /Jn 〇
[0029] 實施例2
[0030] 取右旋艾普拉唑粗品（1.0 g)溶于二氯甲烷（3mL)，室溫下緩慢滴加甲基叔丁基醚 (15mL)，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，30°C真空干燥，得到白色固體。 所得白色固體的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
[0031] 實施例3
[0032] 取右旋艾普拉唑粗品（1.0 g)溶于二氯甲烷（SmL)，室溫下緩慢滴加甲基叔丁基醚 (15mL)，室溫攪拌40分鐘，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，30°C真空干燥，得到白色固體。 所得白色固體的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
[0033] 實施例4
[0034] 取右旋艾普拉唑粗品（LOg)溶于二氯甲烷（IOmL)，室溫下緩慢滴加甲基叔丁基 醚（15mL)，室溫攪拌50分鐘，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，30°C真空干燥，得到白色固 體。所得白色固體的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
[0035] 實施例5
[0036] 取右旋艾普拉唑粗品（LOg)溶于二氯甲烷（15mL)，室溫下緩慢滴加甲基叔丁基 醚（15mL)，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，30°C真空干燥，得到白色固 體。所得白色固體的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
[0037] 實施例6
[0038] 依據W02008/083319A1實施例2制備了右旋艾普拉唑A晶型，考察了光照、相對濕 度（溫度為25°C )、溫度（相對濕度為65±5% )對右旋艾普拉唑A晶型與本發(fā)明新晶型的 影響。結果如表1所示。（Od代表起始時間，5d和IOd分別代表5天后與10天后）
[0041] 從影響因素試驗看，不論在高溫、高濕還是光照情況下，本發(fā)明新晶型明顯比A晶 型穩(wěn)定。外觀方面，相對于本發(fā)明新晶型，A晶型更易變色，由類白色變?yōu)榈S色至褐色。
[0042] 實施例7
[0043] 依據W02008/083319A1實施例2制備了右旋艾普拉唑A晶型，考察了加速試驗條 件下（30°C ±2°C，RH65±5%)，右旋艾普拉唑A晶型與本發(fā)明新晶型穩(wěn)定性。結果見表2。
[0044] 表 2
[0045]
[0046] 加速試驗看，本發(fā)明新晶型穩(wěn)定性明顯優(yōu)于A晶型；引濕性方面略優(yōu)于A晶型。
【主權項】
1. 一種結構如式I所示的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于所述右旋艾普拉唑化合物 為晶體形式，其X射線粉末衍射圖在以下晶面間距處具有衍射峰：11. 21、8. 91、7. 3 2、4. 8 3、4. 16、 4. 10、3. 63。2. 根據權利要求1所述的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于其X射線粉末衍射圖在以 下晶面間距處具有衍射峰：5. 90、5. 58、5. 46、3. 90、3. 10。3. 根據權利要求1所述的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于具有基本如圖1所示的X 射線粉末衍射圖。4. 根據權利要求1所述的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于具有基本如圖2所示的 DSC圖譜。5. -種制備權利要求1~4中任一項所述的右旋艾普拉唑化合物的方法，其特征在于： 將右旋艾普拉唑溶解于二氯甲烷，滴加甲基叔丁基醚，攪拌析晶，過濾得到所述的右旋艾普 拉唑化合物。6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于：每1克右旋艾普拉唑溶于（3~15)mL二 氯甲烷；優(yōu)選地為每1克右旋艾普拉唑溶于（3~8)mL二氯甲烷。7. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于：二氯甲烷與甲基叔丁基醚的體積比為1 : (0. 5~10);優(yōu)選地為I: (1~5)。8. 權利要求1~4中任一項所述的右旋艾普拉唑化合物在制備質子泵抑制劑藥物中的 應用。9. 含有權利要求1~4中任一項所述的右旋艾普拉唑化合物的藥物組合物。10. 根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為腸溶片、腸溶膠 囊或凍干注射劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的晶體形式的右旋艾普拉唑化合物，以及該新晶型的制備方法和含有該晶型的藥物組合物。本發(fā)明所述晶體形式的右旋艾普拉唑化合物在高溫、高濕和光照條件下基本穩(wěn)定；在加速試驗條件下穩(wěn)定性與引濕性也無顯著變化，同時引濕性符合藥用要求。
【IPC分類】C07D401/14, A61K31/4439, A61P1/04
【公開號】CN105218522
【申請?zhí)枴緾N201410294728
【發(fā)明人】陳慶財, 趙俊, 趙小偉, 王孝雯, 趙騫, 付銳, 呂偉
【申請人】江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2014年6月25日