一種exp-3174的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及EXP-3174及其中間體5-醛基氯沙坦的制備，具體涉及兩步氧化反應(yīng) 和后處理提純方法，尤其對于roc、堿性高猛酸堿溶液兩步氧化劑的選擇和后處理成鹽方法 的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] EXP-3174化學名為2- 丁基-4-氯-1- [2' - (1H-四氮唑-5-基）-1，Γ -聯(lián)苯基-甲 基]咪唑-5-羧酸，是一種非肽類血管緊張素 M:(Angg)受體抗拮抗劑，能選擇性與ATl結(jié) 合，阻斷Ang S的作用，產(chǎn)生降壓作用。EXP-3174是洛沙坦(科素亞）在人體內(nèi)經(jīng)細胞色素 P450等酶代謝的產(chǎn)物，但其對ATl的抑制作用強度是母體洛沙坦的10倍。EXP-3174在血 液中半衰期可達6-9小時(洛沙坦為1. 5小時)，更有利于口服給藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種EXP-3174的制備方法，操作簡便，不需復雜的后處理 提純即可獲得高純度的產(chǎn)品。為達上述目的，主要采用以下技術(shù)方案： (1)三氧化鉻絡(luò)合物PDC的制備：將無水三氧化鉻溶液約1倍重量的水中，然后慢慢加 入約0. 8倍重量的吡啶，在加入約3倍重量的丙酮，0°C以下靜置3小時后抽濾，50°C真空烘 箱烘干即可得到PDC氧化劑。
[0004] (2)將氯沙坦溶于DMF溶劑中，用約1. 3倍重量的PDC將其氧化成5-醛基氯沙坦； 將5-醛基氯沙坦溶于水合DMF的混合溶劑中，用含約1. 4倍重量高錳酸鉀的堿性溶液將 5-醛基氯沙坦氧化成EXP-3174。
[0005] (3)將0. 2倍重量的氫氧化劑溶液1倍重量的異丙醇中，將5-醛基氯沙坦溶于3 倍重量異丙醇中，滴加上述堿性溶液攪拌成鹽，再用稀鹽酸溶液將上述鹽完全中和游離后 即可得到高純度的EXP-3174。
[0006] 本發(fā)明以氯沙坦為原料(氯沙坦已大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，屬易得原料)，經(jīng)過兩步氧化 制得EXP-3174,有效地避免了劇烈氧化條件所產(chǎn)生的大量副產(chǎn)物，這樣使得后處理提純變 得容易，同時由于副反應(yīng)的減少而使得收率也提高許多。本文采用的合成路線如下所示。先 由三氧化鉻吡啶絡(luò)合物PDC在DMF中將氯沙坦氧化為5-醛基氯沙坦，再由堿性高錳酸鉀溶 液在DMF和水的混合溶劑將5-醛基氯沙坦繼續(xù)氧化為產(chǎn)物EXP-3174。在第一次氧化結(jié)束 后，不需要純化，只需簡單處理后即可投入下一步繼續(xù)氧化，最后經(jīng)過簡單純化方法即可獲 得高純度產(chǎn)物。兩步氧化合成法最大的優(yōu)點就是減少了副反應(yīng)發(fā)生，不需要柱層析即可獲 得高純度產(chǎn)物，收率可達80%左右。
本發(fā)明的優(yōu)點在于：反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，后處理簡單，產(chǎn)品純度高，適合規(guī)?；?產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0008] 以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單 替換或改進等均屬于本發(fā)明所保護的技術(shù)方案之內(nèi)。
[0009] 實施例1 (I)roc (三氧化鉻吡啶絡(luò)合物）的制備 將無水68g三氧化鉻溶于68. Og水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入55g吡啶，加 完后繼續(xù)攪拌10分鐘，再加入204g丙酮，(TC攪拌10分鐘。將溫度降低至-KTC，在此溫度 下靜止3小時，抽濾，固體用0°C冷丙酮（50mL)洗滌。50°C真空干燥，得150.0 g產(chǎn)物，收率 85. 5%〇
[0010] (2) 5-醛基氯沙坦 將63. 4g洛沙坦（0. 15mol)溶于DMF (200mL)，攪拌下分批加入83. 7gPDC，溫度不超過 50°C，PDC加畢后室溫攪拌6小時，將反應(yīng)液倒入1000 g水（中，用乙酸乙酯（500mLX 3)萃取 水溶液三次，合并有機相，飽和食鹽水（500mL)洗滌有機相，20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濃 縮溶劑得固體5-醛基洛沙坦58g，收率為92%。
[0011] (3)EXP-3174 合成 77g高錳酸鉀和26氫氧化鉀溶于250g水待用。用300g水和150gDMF混合溶劑將55g 的5-醛基氯沙坦溶解，攪拌下滴加上述堿性高錳酸鉀水溶液，溫度不超過30°C，滴完后室 溫攪拌2小時。
[0012] 反應(yīng)結(jié)束后向體系滴加20%的亞硫酸鈉水溶液，直至體系紫色褪去，溫度不超過 30°C，過濾除去固體(硅藻土助濾)，水溶液用乙酸乙酯（250mLX 2)萃取兩次，棄掉有機相保 留水相。用10%的稀鹽酸將水相PH調(diào)到4. 5,過濾，濾餅用水（IOOmL)洗滌，真空干燥后得 粗品54g，收率約94. 0%。
[0013] (4)EXP_3174 精制 將I Ig氫氧化鉀溶于54g異丙醇待用。將54gEXP-3174粗品溶于162g異丙醇，攪拌下 滴加上述氫氧化鉀的異丙醇溶液，溫度不超過30°C，滴完后室溫攪拌0. 5小時，過濾，保留 濾餅。濾餅用水（250mL)溶解，攪拌下用10%稀鹽酸將PH調(diào)到4. 5,溫度不超過30°C，過濾， 濾餅用水（IOOmL)水洗滌，真空干燥后得純品52g的EXP-3174收率約92%，純度為99. 58%。
[0014] 實施例2. (I)roc (三氧化鉻吡啶絡(luò)合物）的制備； 將無水340g三氧化鉻溶于340g水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入275g吡啶，加 完后繼續(xù)攪拌10分鐘，再加入1020g丙酮，(TC攪拌10分鐘。將溫度降低至-KTC，在此溫 度下靜止3小時，抽濾，固體用0°C冷丙酮（50mL)洗滌。50°C真空干燥，得754g產(chǎn)物，收率 86% 〇
[0015] (2) 5-醛基氯沙坦； 將317g洛沙坦（0. 75mol)溶于DMF (lOOOmL)，攪拌下分批加入418. 5g的PDC，溫度不 超過50°C，PDC加畢后室溫攪拌6小時，將反應(yīng)液倒入5000g水中，用乙酸乙酯（2500mLX 3) 萃取水溶液三次，合并有機相，飽和食鹽水（2500mL)洗滌有機相，100g無水硫酸鎂干燥，過 濾，濃縮溶劑得固體5-醛基洛沙坦296g，收率為94%。
[0016] (3)EXP_3174 合成； 385g高錳酸鉀和130g氫氧化鉀溶于1250g水待用。用1500g水和750gDMF混合溶劑 將275g的5-醛基氯沙坦溶解，攪拌下滴加上述堿性高錳酸鉀水溶液，溫度不超過30°C，滴 完后室溫攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后向體系滴加20%的亞硫酸鈉水溶液，直至體系紫色褪去， 溫度不超過30°C，過濾除去固體(硅藻土助濾)，水溶液用乙酸乙酯（1250mLX 2)萃取兩次， 棄掉有機相保留水相。用10%的稀鹽酸將水相PH調(diào)到4. 5,過濾，濾餅用水（500mL)洗滌， 真空干燥后得粗品873g，收率約95%。
[0017] (4) EXP-3174 精制； 將55g氫氧化鉀溶于270g異丙醇待用。將270g的EXP-3174粗品溶于810g異丙醇， 攪拌下滴加上述氫氧化鉀的異丙醇溶液，溫度不超過30°C，滴完后室溫攪拌0. 5小時，過 濾，保留濾餅。濾餅用水（1250mL)溶解，攪拌下用10%稀鹽酸將PH調(diào)到4. 5,溫度不超過 30°C，過濾，濾餅用水（500mL)水洗滌，真空干燥后得純品266g的EXP-3174收率約94%，純 度為 99. 55%。
[0018] 實施例3. (I)roc (三氧化鉻吡啶絡(luò)合物）的制備； 將無水680g三氧化鉻溶于680g水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入550g吡啶，加 完后繼續(xù)攪拌10分鐘，再加入2040g丙酮，(TC攪拌10分鐘。將溫度降低至-KTC，在此溫 度下靜止3小時，抽濾，固體用0°C冷丙酮（500mL)洗滌。50°C真空干燥，得1526g產(chǎn)物，收 率 87%〇
[0019] (2) 5-醛基氯沙坦； 將634g洛沙坦（I. 5mol)溶于DMF (2000mL)，攪拌下分批加入837gPDC，溫度不超過 50°C，PDC加畢后室溫攪拌6小時，將反應(yīng)液倒入1000 Og水（中，用乙酸乙酯（5000mLX 3) 萃取水溶液三次，合并有機相，飽和食鹽水（5000mL)洗滌有機相，200g無水硫酸鎂干燥，過 濾，濃縮溶劑得固體5-醛基洛沙坦586g，收率為93%。
[0020] (3) EXP-3174 合成； 770g高錳酸鉀和260氫氧化鉀溶于2500g水待用。用3000g水和1500gDMF混合溶劑 將550g的5-醛基氯沙坦溶解，攪拌下滴加上述堿性高錳酸鉀水溶液，溫度不超過30°C，滴 完后室溫攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后向體系滴加20%的亞硫酸鈉水溶液，直至體系紫色褪去， 溫度不超過30°C，過濾除去固體(硅藻土助濾)，水溶液用乙酸乙酯（2500mLX 2)萃取兩次， 棄掉有機相保留水相。用10%的稀鹽酸將水相PH調(diào)到4. 5,過濾，濾餅用水（1000 mL)洗滌， 真空干燥后得粗品546g，收率約95%。
[0021] (4) EXP-3174 精制； 將IlOg氫氧化鉀溶于540g異丙醇待用。將540gEXP-3174粗品溶于1620g異丙醇，攪 拌下滴加上述氫氧化鉀的異丙醇溶液，溫度不超過30°C，滴完后室溫攪拌0. 5小時，過濾， 保留濾餅。濾餅用水（2500mL)溶解，攪拌下用10%稀鹽酸將PH調(diào)到4. 5,溫度不超過30°C， 過濾，濾餅用水（1000 mL)水洗滌，真空干燥后得純品525g的EXP-3174收率約93%，純度為 99.60%〇
【主權(quán)項】
1. 一種EXP-3174的制備方法，其特征在于該方法按如下步驟進行： 先將氯沙坦在DMF溶劑中，用PDC氧化劑將其氧化成5-醛基氯沙坦； 將5-醛基氯沙坦在水和DMF的混合溶劑中，用堿性高猛酸堿將其氧化成EXP-3174 ;EXP-3174粗品經(jīng)過在異丙醇中與氫氧化鉀成鹽，然后再用鹽酸中和游離的方法提純即 可制得純度達99. 9%的樣品。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種EXP-3174的制備方法，其特征在于以氯沙坦為原料經(jīng) 過兩步氧化，氧化劑分別是PDC和堿性高猛酸堿溶劑，后處理提純采用在異丙醇中與氫氧 化劑成鹽然后中和游離的方法。3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種EXP-3174的制備方法，其特征在于一種EXP-3174的 制備方法的化學式如下：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種EXP-3174的制備方法。其特征在于，以氯沙坦起始原料，經(jīng)過兩步氧化制得EXP-3174，本方法最大的優(yōu)點在于反應(yīng)溫和，副反應(yīng)少，后處理簡單，不需要柱層析分離即可獲得純度99.9%的產(chǎn)品。
【IPC分類】C07D403/10
【公開號】CN105218527
【申請?zhí)枴緾N201510650301
【發(fā)明人】王琳, 嚴家慶, 張智紅
【申請人】江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年10月10日