一種l-酒石酸坦度螺酮化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種L-酒石酸坦度螺酮化合物，具體涉及該化合物的晶體形式，以及 該化合物晶體的制備方法、藥物組合物和用途。
【背景技術】
[0002] 坦度螺酮屬于氮雜螺酮類藥物，化學名為（3aa，4i3,7i3,7ac〇-A 氫-2- [4 [4- (2-嘧啶基）-1-(哌嗪基）-丁基]-4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮， 分子結構式如下：
[0004] 坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會社研制而成，于1996年在日本獲準上市。 它是一種5-羥色胺受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀 態(tài)的疾病。在腦內，它能與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系 統(tǒng)以及縫腺核的5-HT 1A受體選擇性地結合，通過激動5-HT1A自身受體，調節(jié)從中縫核投射至 海馬的5-羥色胺，抑制行動抑制系統(tǒng)的5-羥色胺效應，發(fā)揮抗焦慮作用。相較于原形藥物 氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮，坦度螺酮具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地 西泮相近，但在神經運動性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作 用機制的特異性，坦度螺酮及其鹽在臨床上用于治療焦慮癥時，具有用藥安全性高、副反應 少、無松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長期應用后在體內無蓄積等優(yōu)點。
[0005] 還有研究表明，坦度螺酮及其鹽除了抗焦慮的作用外，在其他神經系統(tǒng)疾病的治 療或輔助性治療方面也具有相當好的應用。坦度螺酮及其鹽具有一定的抗抑郁作用，對于 混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著，并且可以通過抗焦慮和抗抑郁效應改善植物神經 癥狀，如腸激惹綜合征、功能性消化不良、術后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經系統(tǒng) 共濟失調的有效藥物，可以明顯改善患者小腦共濟失調的癥狀。對于患有神經衰弱、老年癡 呆或者精神分裂的患者，它還能有效提高記憶力，治療增齡性記憶障礙，顯著改善精神分裂 癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語成對聯(lián)想等。此外，有研究表明作為5-羥色胺受體 激動劑的坦度螺酮及其鹽還具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內皮細胞增殖、炎癥、血 管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網膜病、年齡相關性黃斑變 性、視網膜水腫、青光眼等等。可見，坦度螺酮及其鹽具有非常良好的臨床治療優(yōu)勢和廣闊 的市場前景。
[0006] 在臨床用藥中，有近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。用帶相反電 荷的分子或離子與藥物進行成鹽，可以有效改善藥物某些不理想的物理化學或生物藥學性 質，例如改變藥物的溶解度、降低吸濕性、提高穩(wěn)定性、改變熔點、改善研磨性能、便于制備 純化、提高滲透性等等。坦度螺酮的水溶性差，成鹽后可以有效改善其水溶性和物理化學穩(wěn) 定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮鹽在醫(yī)學應用中往往比其原形藥物坦度螺酮更具有 優(yōu)勢，有利于最大限度的發(fā)揮出藥物的作用。例如目前市場上銷售的主要為枸櫞酸坦度螺 酮，它通常以片劑或膠囊劑的形式廣泛應用于焦慮癥等相關疾病的治療，具有比較成熟的 臨床應用研究。而在眼科疾病的應用中，枸櫞酸坦度螺酮因其鹽基會對眼部造成強烈的刺 激，所以用藥時通常會考慮選擇刺激性小、舒適度高的鹽酸坦度螺酮。
[0007] 目前，針對坦度螺酮鹽的研究主要集中在枸櫞酸鹽和鹽酸鹽。例如，US4507303、 US4818756、JP60087262、CN101362751A等文獻中報道了枸櫞酸坦度螺酮的制備方法，專利 CN10234442A中公開了枸櫞酸坦度螺酮的三種晶型。另外，鹽酸坦度螺酮的制備方法也已在 現(xiàn)有文獻中公開，例如專利CN101880274A、US4507303、EP0082402等。就目前公開的文獻， 還未見任何關于坦度螺酮其他成鹽形式的制備方法和晶型的相關報道。
[0008] 眾所周知，對于藥物而言，不同成鹽形式的化合物可能具有不同的晶型，同一種 成鹽形式的化合物還可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的顏色、熔點、穩(wěn) 定性、表觀溶解度、溶解速率等等，這些性質會直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕 性、生物利用度等，并由此導致藥品質量和臨床藥效的差異。無定型是一種特殊的晶型狀 態(tài)，是多晶型藥物的一種存在形式。藥物以無定型的形態(tài)存在時，其理化性質及臨床藥效特 征常有別于一般的晶型藥物。無定型狀態(tài)的固體藥物往往具有較好的體外溶出和體內吸收 性質，并有可能起到更好的臨床效果。因此，對于坦度螺酮鹽的相關晶型的制備與研究是非 常有意義的。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供性質穩(wěn)定，水溶性良好的L-酒石酸坦度螺酮化合物。
[0010] 本發(fā)明還提供了 L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備方法，藥物組合物和用途。
[0011] 本發(fā)明提供了一種L-酒石酸坦度螺酮的制備方法，它包括如下操作工序：
[0012] a、取坦度螺酮和L-酒石酸,加入有機溶劑,加熱溶解,待反應完全后,取反應液備 用；
[0013] b、反應液減壓濃縮至干，即得L-酒石酸坦度螺酮。
[0014] 進一步地，步驟a中，坦度螺酮與L-酒石酸的摩爾比小于等于1:1，加熱溶解溫度 為30~100°C，反應溫度為30~100°C，坦度螺酮與有機溶劑的質量體積比為1:1~30kg/ L，所述有機溶劑選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、乙腈的任一種或其組合。
[0015] 其中，坦度螺酮與L-酒石酸的摩爾比優(yōu)選為I: (1~2)。
[0016] 其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為30~90°C，反應溫度優(yōu)選為30~90°C。
[0017] 其中，坦度螺酮與有機溶劑的質量體積比優(yōu)選為1:3~20kg/L。
[0018] 其中，所述有機溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、 乙醚的任一種或其組合。
[0019] 本發(fā)明提供了一種L-酒石酸坦度螺酮化合物，該化合物的特征在于它是以晶型 I的形式存在，本發(fā)明化合物采用Cu Ka輻射源進行X射線粉末衍射時，所述化合物的X射 線粉末衍射圖中，2 Θ 衍射角在 9· 4±0· 2、10· 7±0· 2、11· 9±0· 2、14· 0±0· 2、14· 6±0· 2、 16. 8±0. 2、18. 2±0. 2、18. 9±0. 2 度有特征吸收峰。
[0020] 進一步地，該化合物的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射角還在4. 6±0. 2、7. 9±0. 2、 11. 5±0· 2、15· 8±0· 2、20· 3±0· 2、21· 4±0· 2、22· 9±0· 2、24· 0±0· 2 度有特征吸收峰。
[0021] 更進一步地，該化合物的X射線粉末衍射圖中，2 θ衍射角還在13. 2±0. 2、 14. 9±0· 2、18· 5±0· 2、19· 4±0· 2、21· 0±0· 2、21· 6±0· 2、26· 6±0· 2 度有特征吸收峰。
[0022] 優(yōu)選地，該化合物的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0023] 本發(fā)明化合物的結構式為：
[0025] 其中，所述化合物的熔點為146. 5~149. (TC。
[0026] 本發(fā)明還提供了上述L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下操作工 序：
[0027] A、取L-酒石酸坦