一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于屬于藥物合成和有機化合物合成技術領域，具體涉及一種富馬酸替諾 福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋二吡呋酯，化學名：9-[(R)-2-[[二[[(異丙氧羰基）氧基]甲氧 基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，外觀為白色或類白色結晶性粉末，在甲醇或丙 酮中溶解，在水或乙酸乙酯中微溶，在異丙醇中略溶。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯由美國吉利德制藥公司研發(fā)，為核苷酸抑制劑，是替諾福韋 (PMPA)的前藥，2001年首次在美國上市，臨床主要用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染。 本品是含有1個手性中心的腺嘌呤衍生物。
[0004] 專利CN201010185710. 8和它所引用的專利中，描述了替諾福韋二吡呋酯的第一 步合成方法和處理方法；該方法是，反應得到R-9-[2-(二乙基磷酸甲氧基）丙基]腺嘌 呤油狀物后，將其加入純化水中，然后再加入一定量的二氯甲烷，攪拌，有大量的固體析出， 把固體過濾，濾液靜置分層，然后把二氯甲烷濃縮，得到黃色油狀物。該方法的弊端是， R-9-[2-(二乙基磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤油狀物在水中有一定的溶解度，加入純水，然后 用二氯甲烷萃取，效率不高，影響收率；同時僅僅只用二氯甲烷萃取一次，也影響了產(chǎn)物的 收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法。
[0006] 原料R-9_(2-羥基丙基）腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯反應合成 R-9-[2-(二乙基磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤，反應結束后，濃縮溶劑N-甲基吡咯烷酮，加入 一定量的二氯甲烷，攪拌。加入二氯甲烷后，有大量的固體析出，過濾，濾液靜置分層。合并 有機層，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮有機層，得到R-9_[2-(二乙基磷酸甲氧基）丙基]腺嘌 呤的黃色油狀物。
[0007] 本發(fā)明中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法是將反應過后的濃縮 物加入氯化鈉溶液中，然后用二氯甲烷萃取，每次加入二氯甲烷萃取時有固體析出，要先過 濾固體，然后再靜置分液，這樣可以提高萃取效率，最終提高產(chǎn)物收率。 具體實施方案 [0008] 實施例一 向IOOmL三口瓶中通入氮氣保護，依次加入54g N-甲基吡咯烷酮、9. Og R-9-(2-羥基 丙基）腺噪呤和18g叔丁醇鎂，加料完畢后攪拌10~20min。再向體系中加入18. Og對甲苯 磺酰氧基磷酸二乙酯。加料完畢后，將反應體系升溫至70~80°C，保溫反應4h，待反應完全 后，將體系降溫至20~30°C，加入乙酸調(diào)節(jié)pH為6~8。減壓濃縮，將濃縮物自然降溫至50°C 以下，向其中加入200g 25%的氯化鈉水溶液和200g二氯甲燒，攪拌20~30min，抽濾，收集濾 液分液，水相中加入150g二氯甲烷，攪拌20~30min，抽濾，收集濾液，濾液靜置25~35min，分 液，水相中加入150g二氯甲燒，攪拌20~30min，抽濾，收集濾液，濾液靜置25~35min，分液， 有機相合并，向上述有機相中加入50g無水硫酸鈉，攪拌干燥3~5小時，過濾收集濾液將濾 液進行濃縮，得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體，即R-9_[2-(二乙基磷酸甲氧基）丙基] 腺嘌呤的黃色油狀物。
【主權項】
1. 一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法，其特征在于通過原料 R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯反應合成R-9- [2-(二乙基磷酸甲 氧基）丙基]腺嘌呤，反應結束后，濃縮溶劑N-甲基吡咯烷酮，將剩余物加入氯化鈉的水溶 液中，加入二氯甲烷萃取，過濾，分液，濃縮，得到R-9_[2-(二乙基磷酸甲氧基）丙基]腺嘌 呤。2. 根據(jù)權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法，其特征在 于濃縮溶劑量為投入量的四分之一至三分之二。3. 根據(jù)權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法，其特征在 于氯化鈉水溶液的濃度為5~30%。4. 根據(jù)權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法，二氯甲烷 萃取的次數(shù)是3-5次。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的合成處理方法，通過原料R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯反應合成R-9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤，反應結束后，濃縮溶劑N-甲基吡咯烷酮，將剩余物加入氯化鈉的水溶液中，加入二氯甲烷萃取，過濾，分液，濃縮，得到R-9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤，提高了該中間體的收率。
【IPC分類】C07F9/6561
【公開號】CN105218584
【申請?zhí)枴緾N201510731991
【發(fā)明人】韓永春
【申請人】鄭州泰豐制藥有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年11月3日