的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種高純度高收率的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡泊芬凈（caspo化ngin)是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的棘白菌素類新型抗真菌藥物，屬于 一種半合成環(huán)狀脂質(zhì)化合物，是非競(jìng)爭(zhēng)性P(1，3)-D-葡聚糖合成酶抑制劑。0 (1，3)-D-葡 聚糖是多種病原體真菌及卡氏肺囊蟲(chóng)細(xì)胞壁的重要組成成分，不存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞 中?？ú捶覂敉ㄟ^(guò)抑制其合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整和滲透平衡，達(dá)到溶胞的作用。其結(jié) 構(gòu)如下：
[0004] 卡泊芬凈雜質(zhì)C。是一種卡泊芬凈的同分異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)如下： 陽(yáng)0化]
[0006] 在藥品檢測(cè)領(lǐng)域，需要卡泊芬凈雜質(zhì)c。作為對(duì)照品?？ú捶覂綦s質(zhì)c。是制備卡泊 芬凈過(guò)程中的副產(chǎn)物，現(xiàn)有的研究都集中在如何盡量降低該副產(chǎn)物的含量，因?yàn)樵撾s質(zhì)的 存在會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一定安全隱患?，F(xiàn)有技術(shù)中，還沒(méi)有如何制備高純卡泊芬凈雜質(zhì)C。的報(bào) 道，因此，需要開(kāi)發(fā)出一種制備高純度的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的方法，W滿足市場(chǎng)上對(duì)卡泊芬凈 雜質(zhì)C。的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的是提供一種高純度高收率的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的制備方法，解決現(xiàn)有技 術(shù)中沒(méi)有如何大量得到高純度的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的方法的問(wèn)題。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種高純度高收率的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的制備方法，包括如 下步驟：
[0009] (1)在攬拌下向乙臘中加入紐莫康定B。和紐莫康定C。的混合物、苯棚酸、苯硫酪， 降溫至-20±5°C，滴加立氣甲橫酸，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3-4小時(shí)，滴加乙酸鋼水溶液，滴 加完畢后攬拌，過(guò)濾，將過(guò)濾得到的固體干燥得到中間體I;其中，紐莫康定B。和紐莫康定 B。重量比不大于4 : 1 ;
[0010](2)在攬拌下向四氨巧喃中加入步驟（1)得到的中間體I、苯棚酸，共沸通過(guò)分子 篩除水，然后降至室溫，加入BSTFA攬拌，降溫至-5~0°C，滴加棚燒四氨巧喃溶液，反應(yīng) 6~化，加入肥1澤滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氨巧喃，得到中間體II粗品，用反相色譜和正相 色譜純化中間體II粗品，得到中間體II;
[0011] (3)將中間體II用甲醇溶解，滴加乙二胺，室溫反應(yīng)25~2她，用醋酸溶液澤滅反 應(yīng)，加入正己燒進(jìn)行萃取，得到含有卡泊芬凈雜質(zhì)C。粗品的甲醇水相；用反相色譜純化甲醇 水相得到卡泊芬凈雜質(zhì)C。。
[0012] 進(jìn)一步地，步驟（1)的具體方法為：在攬拌下向乙臘中加入紐莫康定B。和紐莫康 定C。的混合物Ieq度。/C〇《 4/1)、苯棚酸2eq、苯硫酪3eq，降溫至-20±5°c，滴加S氣甲橫 酸3eq，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3-4小時(shí)，滴加乙酸鋼水溶液，滴加完畢后攬拌，過(guò)濾，將過(guò)濾 得到的固體干燥得到中間體I。
[0013] 進(jìn)一步地，步驟（2)中，反相色譜純化的填料為C8或C18,用體積百分比為95% 甲醇水溶液裝柱，再用體積百分比為50%的含有體積百分比為1 %的冰乙酸的甲醇平衡柱 子，用體積百分比為50%的含有體積百分比為1 %的冰乙酸的甲醇水溶液將中間體II粗品 溶解后上樣，再用體積百分比為50%的含有體積百分比為1%的冰乙酸的甲醇水溶液沖洗 柱子，用體積百分比為70%的含有體積百分比為1%的冰乙酸的甲醇水溶液進(jìn)行解析，分 段收集，將HPLC純度> 85%的收集液合并在40°C進(jìn)行減壓濃縮，得到中間體II反相色譜純 化樣；正相色譜填料為正相硅膠，用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1 %冰乙酸=8/1/1的 混合溶液裝柱，再用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1 %冰乙酸=8/1/1的混合溶液平衡柱 子，用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1 %冰乙酸=8/1/1的混合溶液將中間體II反相色譜 純化樣溶解后上樣，用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1 %冰乙酸=8/1/1的混合溶液進(jìn)行 解析，分段收集，將C組分HPLC純度大于95 %收集液合并進(jìn)行減壓濃縮，得到中間體II。
[0014] 進(jìn)一步地，步驟（3)的具體方法為：將中間體II用甲醇溶解，滴加乙二胺，室溫反 應(yīng)25~2她，用60%醋酸水溶液澤滅反應(yīng)，加入正己燒進(jìn)行萃取，得到含有卡泊芬凈雜質(zhì)C。 粗品的甲醇水相；反相色譜純化填料C8或C1850ml，用體積百分比為95%甲醇裝柱，再用 體積百分比為10%的含有體積百分比為0. 5%的冰乙酸的乙臘平衡柱子，用0. 5%的冰乙 酸水溶液將含卡泊芬凈雜質(zhì)C。粗品的甲醇水相稀釋至甲醇體積百分比低于10%，上樣，用 體積百分比為10%的含有體積百分比為0. 5%的冰乙酸的乙臘沖洗柱子，再用體積百分比 為20%的含有體積百分比為0. 5%的冰乙酸的乙臘進(jìn)行解析，分段收集，將HPLC純度大于 95%的收集液合并進(jìn)行凍干，得到卡泊芬凈雜質(zhì)C。。
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0016] 本發(fā)明通過(guò)特定的原料組合和純化方法，能得到HPLC純度大于97%的卡泊芬凈 雜質(zhì)C。，從而為制備高純卡泊芬凈雜質(zhì)C。提供了一條路徑，該方法所得到產(chǎn)品純度完全能 滿足要求，工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1為本發(fā)明制備的卡泊芬凈雜質(zhì)C。正相圖譜；
[0018] 圖2為本發(fā)明制備的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的質(zhì)譜及數(shù)據(jù)；
[0019] 圖3為本發(fā)明制備的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的Ih-NMR譜圖；
[0020] 圖4為本發(fā)明制備的卡泊芬凈雜質(zhì)C。的"C-NMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】 陽(yáng)OW 實(shí)施例1 陽(yáng)0巧步驟1在250ml立頸瓶中加入100mL乙臘，攬拌下將IOg含紐莫康定B。和C。的固 體（HPLC純度B〇+C。為 96. 1 %，Bo/C。= 80/20)，2. 3g苯棚酸，3.Ig苯硫酪，置于-25 ~-20°C 外浴，內(nèi)溫降至-20°C時(shí)，緩慢滴加4. 3g立氣甲橫酸，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)3~也TLC檢 測(cè)反應(yīng)（EA/MeOH/10%冰乙酸=82/8/8)，至原料基本反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)。再向S頸瓶 中滴加乙酸鋼水溶液（2. 3g/23ml)，逐漸有大量白色固體析出，滴加完后，攬拌比，過(guò)濾，所 固體40°C鼓風(fēng)干燥得到中間體I9.Sg,HPLC純度91. 6%度。+C。為91. 6%，Bo/C。= 82/18)， 收率90. 2%。 陽(yáng)02引步驟2在250mlS頸瓶中加入100mL四氨巧喃，攬拌下將9.Sg中間體I，1.Ig苯 棚酸，共沸通過(guò)3A分子篩除水，然后降至室溫，加入6. 5mlBSTFA攬拌比，將內(nèi)溫降至-5~ (TC,滴加24.Sml(IN)棚燒四氨巧喃溶液，反應(yīng)6~化，停止反應(yīng)。加入（IN)肥1澤滅反 應(yīng)，減壓濃縮除去四氨巧喃，得到中間體II粗品度。+C。為60.9%，Be/C。= 81/19)。將反 相色譜純化填料C8或ClSlOOml,用體積百分比為95%甲醇100mL裝柱，再用體積百分比 為50 %的甲醇200ml，該溶液同時(shí)含有體積百分比為1 %的冰乙酸，平衡柱子，用體積百分 比為50%的甲醇60ml(該溶液同時(shí)含有體積百分比為1%的冰乙酸）將中間體II粗品溶 解后上樣，再用體積百分比為50%的甲醇200ml，該溶液同時(shí)含有體積百分比為1 %的冰 乙酸，沖洗柱子，用體積百分比為70 %的甲醇600ml，該溶液同時(shí)含有體積百分比為1 %的 冰乙酸進(jìn)行解析，分段收集，將HPLC純度> 85%的收集液合并在40°C進(jìn)行減壓濃縮，得到 中間體II反相色譜純化樣；將正相色譜分離所用填料普通正相硅膠50ml，用體積百分比為 乙酸乙醋/甲醇/1%冰乙酸=8/l/150ml裝柱，再用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1% 冰乙酸=8/l/150ml平衡柱子，用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1%冰乙酸=8/l/150ml 將中間體II反相色譜純化樣溶解后上樣，用體積百分比為乙酸乙醋/甲醇/1 %冰乙酸= 8/1/11000 ml進(jìn)行解析，分段收集，將C組分HPLC純度大于95 %收集液合并進(jìn)行減壓濃縮， 得到中間體II0. 45g，HPLC純度 92. 4% 度。+C。為 92. 4%，Bo/C。= 1. 5/98. 5)，收率 23. 7%。 [0024] 步驟3,將中間體II0. 45g用2ml甲醇溶解，緩慢滴加2ml乙二胺，室溫反應(yīng)25~ 2她，HPLC檢測(cè)原料基本反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，用60 %醋酸溶液澤滅反應(yīng)，澤滅完抑約5~ 5. 5,加入2ml正己燒進(jìn)行萃取，棄去正己燒相，甲醇水相含卡泊芬凈雜質(zhì)C。粗品度。+C。為 68. 5%，B〇/C。= 1. 5/98. 5)。將反相色譜純化填料C8或C1850ml，用體積百分比為95%甲 醇50ml裝柱，再用體積百分比為10%的乙臘100ml，該溶液同時(shí)含有體積百分比為0. 5%的 冰乙酸，平衡柱子，用0. 5%的冰乙酸水溶液20ml將含上樣含卡泊芬凈雜質(zhì)C。粗品的甲醇 水相稀釋至甲醇體積百分比低于10%，上樣，用用體積百分比為10%的乙臘200ml，該溶液 同時(shí)含有體積百分比為0. 5%的冰乙酸，沖洗柱子，再用體積百分比為20%的乙臘500ml， 該溶液同時(shí)含有體積百分比為0. 5%的冰乙酸進(jìn)行解析，分段收集，將HPLC純度大于95% 的收集液合并進(jìn)行凍干，得到卡泊芬凈雜質(zhì)CeO. 25g，HPLC純度97. 14%度。+C。為97. 4%， B〇/C〇= 2. 1/97. 9)，收率 54%。 陽(yáng)〇2引 實(shí)施例2
[0026] 步驟1在250ml立頸瓶中加入100mL乙臘，攬拌下將IOg含紐莫康定B。和C。的固 體（HPLC純度B〇+C〇為 95.l%，B〇/C。= 71/29),2. 3g苯棚酸，3.Ig苯硫酪，置于-25 ~-20°C