一種3-取代氮雜環(huán)丁烷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及3-取代氮雜環(huán)下燒化合物的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，3-取代雜環(huán)下燒化合物作為藥物重要中間體收到日益高度重視。其合成 方法有很多報道，如US2014288045、US2007270398、W02012101654、W02006137790 等。但是 其步驟中Pd/C加氨脫芐基或者脫二苯基甲基反應(yīng)的產(chǎn)物純度較低或者有的反應(yīng)條件需要 高壓；且反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)不容易通過結(jié)晶的方式除去，純化過程復(fù)雜，成本高，不適合工業(yè) 化生產(chǎn)的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是公開一種產(chǎn)物純度高，所用原料廉價豐富，工藝簡單，操作簡單， 易于工業(yè)化放大的3-取代雜環(huán)下燒的制備方法。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案：如式I所示的3-取代雜環(huán)下燒化合物的制備，將化合物II加 入到液氨-鋼混合物中，反應(yīng)得到化合物I所示的3-取代雜環(huán)下燒化合物。 陽0化]
[0006] 其中，Ri為氣、徑基、甲氧基、-〇)畑2、苯氧基、-C00H、甲酸叔下醋基、-邸2地、嗎嘟 環(huán)、贓晚環(huán)、贓嗦環(huán)、化晚環(huán)、化嗦環(huán)、苯環(huán)、-NMe樂2為苯基或氨。
[0007] 本發(fā)明中，所述的如式II所示的氮雜環(huán)下燒化合物可按照相關(guān)文獻的方法制得。
[0008] 本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為-70°c~室溫，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-55°c~室溫；所述的 化合物II與鋼的摩爾當量比為1:2~1:10,優(yōu)選的化合物II與鋼的摩爾當量比為1:2~ 1:7 ;本發(fā)明的反應(yīng)的時間可采用TLC點板跟蹤來控制。
[0009] 本發(fā)明所用的試劑及原料均市售可得。
[0010] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種無需使用昂貴的催化劑的方法，廉價高效 的制備3-取代雜環(huán)下燒化合物，工藝簡單，操作方便，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng) 用價值。
【具體實施方式】
[0011] 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。
[0012] W下實施例中的氮雜環(huán)下燒原料均根據(jù)相關(guān)文獻的方法制得。 陽〇1引實施例1
[0014] 化合物I的制備：
[0015]
[0016] 化合物II根據(jù)文獻US200543292制得。
[0017] 將鋼（3.43g，149.2mmol)加入到40ml液氨中，充入氣氣，降溫至-50°C，攬拌30 分鐘，再將化合物II(18g，74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)攬拌2小時，將反 應(yīng)體系移至室溫下攬拌4小時，期間不斷有液氨轉(zhuǎn)化為氨氣逸出，通過導(dǎo)氣管通入吸收瓶， TLC點半顯色檢測原料點消失，把反應(yīng)液進行減壓濃縮，除去乙醇，加入水和二氯甲燒，萃 取，分液，分出有機層，加入無水硫酸鋼干燥，靜置，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，得到化合物 I即3-氣氮雜環(huán)下燒4. 7g，收率84% 陽0化]IH NMR(400MHz，CDCU : 5 ppm4. 21~4. 05(m，1H),3.96~3.67(m，4H)， 2. 14(s，1H)。實施例2
[0019] 化合物I的制備：
[0020]
[0021]化合物II根據(jù)文獻W0201314448制得。 陽02引將鋼化43g，149. 2mm〇U加入到40ml液氨中，充入氣氣，降溫至-50°C，攬拌30分 鐘，再將化合物II(17.Sg, 74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)攬拌2小時，將反 應(yīng)體系移至室溫下攬拌4小時，期間不斷有液氨轉(zhuǎn)化為氨氣逸出，通過導(dǎo)氣管通入吸收瓶， TLC點半顯色檢測原料點消失，把反應(yīng)液進行減壓濃縮，除去乙醇，加入水和二氯甲燒，萃 取，分液，分出有機層，加入無水硫酸鋼干燥，靜置，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，得到化合物 I即3-徑基氮雜環(huán)下燒4. 4g，收率82%
[0023]lHMffi(400MHz，CDCl3):5wm4.17~4.09(m，lH)，3.99~3.64(m，4H)， 2. 27(s, 1H)，2. 04(s，lH)。
[0024] 實施例3
[002引化合物I的制備：
[0026]
[0027]化合物II根據(jù)文獻W02003106462制得。 陽02引將鋼化76g，298. 4mm〇U加入到60ml液氨中，充入氣氣，降溫至-50°C，攬拌30分 鐘，再將化合物II(18.Sg, 74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)攬拌2小時，將反 應(yīng)體系移至室溫下攬拌4小時，期間不斷有液氨轉(zhuǎn)化為氨氣逸出，通過導(dǎo)氣管通入吸收瓶， TLC點半顯色檢測原料點消失，把反應(yīng)液進行減壓濃縮，除去乙醇，加入水和二氯甲燒，萃 取，分液，分出有機層，加入無水硫酸鋼干燥，靜置，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，得到化合物 I即3-甲氧基氮雜環(huán)下燒5.Ig,收率79%
[0029] IH匪R(400MHz，CDCI3): 5ppm3. 87 ~3. 62(m，4H)，3. 62~3.55 (m， 1H)，3. 29(s，3H)，2. 14(s，lH)。
[0030] 實施例4
[0031] 化合物I的制備：
[0032]
陽03引化合物II根據(jù)文獻W02012101654制得。
[0034] 將鋼化76g，298.4mm〇U加入到65ml液氨中，充入氣氣，降溫至-55°C，攬拌30分 鐘，再將化合物II(19.Sg, 74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)攬拌2小時，將反 應(yīng)體系移至室溫下攬拌4小時，期間不斷有液氨轉(zhuǎn)化為氨氣逸出，通過導(dǎo)氣管通入吸收瓶， TLC點半顯色檢測原料點消失，把反應(yīng)液進行減壓濃縮，除去乙醇，加入水和二氯甲燒，萃 取，分液，分出有機層，加入無水硫酸鋼干燥，靜置，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，得到化合物 I即氮雜環(huán)下燒-3-甲酯胺6. 3g，收率85%
[0035]IHNMR(400MHz，CDCI3) : 5ppm6. 47 (S，2H)，3. 87 ~3. 69 (m， 4H)，3. 19(s, 1H)，2. 17(s，lH)。
[0036] 實施例5 陽037] 化合物I的制備：
[0038]
[0039]化合物II根據(jù)文獻US4639334制得。 W40] 將鋼化5g，373mm〇U加入到80ml液氨中，充入氣氣，降溫至-45°C，攬拌30分 鐘，再將化合物II(14. 2g，74. 6mmol)的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)攬拌2小時，將反 應(yīng)體系移至室溫下攬拌4小時，期間不斷有液氨轉(zhuǎn)化為氨氣逸出，通過導(dǎo)氣管通入吸收瓶， TLC點半顯色檢測原料點消失，把反應(yīng)液進行減壓濃縮，除去乙醇，加入水和二氯甲燒，萃 取，分液，分出有機層，加入無水硫酸鋼干燥，靜置，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，得到化合物 I即氮雜環(huán)下燒-3-甲酸6. 5g，收率87% 陽041] IHNMR(400MHz，CDCI3) : 5ppmll. 5(S，1H)，3. 85 ~3. 63 (m， 4H)，3. 21(s, 1H)，2. 19(s，lH)。 陽0創(chuàng)實施例6陽0創(chuàng)化合物I的制備：
[0044]
[0045] 化合物II根據(jù)文獻W02006137791制得。
[0046] 將鋼化5g，373mmol)加入到150ml液氨中，充入氣氣，降溫至-40°C，攬拌30分 鐘，再將化合物II(25. 9g，74. 6mmol)的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)攬拌2小時，將反 應(yīng)體系移至室溫下攬拌6小時，期間不斷有液氨轉(zhuǎn)化為氨氣逸出，通過導(dǎo)氣管通入吸收瓶， TLC點半顯色檢測原料點消失，把反應(yīng)液進行減壓濃縮，除去乙醇，加入水和二氯甲燒，萃 取，分液，分出有機層，加入無水硫酸鋼干燥，靜置，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，得到化合物 I即2-(4-(氮雜環(huán)下燒-3-基）嗎嘟-3-基）乙胺11. 04g，收率80 %
[0047]IHNMR(400MHz，CDCl3):5ppm3. 71 ~3. 69(s,細），3. 48 ~3. 37(m, 3H), 3. 18(m, 1 H)，2. 74 (br, 2H)，2.68(m,IH)，2. 45 (m, 2H)，2. 30 (m, 2H)，2. 26 (s,IH)。
【主權(quán)項】
1. 一種如式I所示的3-取代氮雜環(huán)下燒化合物的制備方法，其特征在于，將化合物II 加入到液氨-鋼混合物中，反應(yīng)得到化合物I;其中，Ri為氣、徑基、甲氧基、-CONH2、苯氧基、-COOH、甲酸叔下醋基、-邸2地、嗎嘟環(huán)、贓 晚環(huán)、贓嗦環(huán)、化晚環(huán)、化嗦環(huán)、苯環(huán)、-NMe樂2為苯基或氨。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為-70°C~室溫。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：化合物II與鋼的摩爾當量比為1:2~1:10。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式I所示的3-取代氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于：將化合物II加入到液氨-鈉混合物中，反應(yīng)得到3-取代氮雜環(huán)丁烷，其中R1為氟、羥基、甲氧基、苯氧基、-COOH、甲酸叔丁酯基、-CH2OH、嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、苯環(huán)、-NMe；R2為苯基或氫。本發(fā)明的方法可一步制得高純度的3-取代氮雜環(huán)丁烷，所用原料廉價易得，操作簡便，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價值。
【IPC分類】C07D413/04, C07D205/04
【公開號】CN105237455
【申請?zhí)枴緾N201510663274
【發(fā)明人】陳芳軍
【申請人】湖南華騰制藥有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月14日