2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制備領(lǐng)域，特別地，設(shè)及一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并 咪挫-2-基）苯并咪挫的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素II受體（ATI型）括 抗劑。替米沙坦替代血管緊張素II受體與ATl受體亞型（已知的血管緊張素II作用位點(diǎn)） 高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATl受體位點(diǎn)無(wú)任何部位激動(dòng)劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATl 受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。
[0003] 目前替米沙坦主要的合成線(xiàn)路為：
[0005] W4' -漠甲基聯(lián)苯-2-簇酸醋與正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫反應(yīng)，生成替米沙坦醋，然后水解生成替米沙坦，重結(jié)晶得成品。
[0006] 由W上可知2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫為替米沙 坦重要的合成原料，其合成工藝的優(yōu)化和改進(jìn)具有重大的意義。
[0007] 現(xiàn)有的一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的合成工 藝其路線(xiàn)如下：
[0009] W2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫為起始物，與N-甲基鄰苯二胺在多聚憐 酸，或者在N-甲基化咯燒酬、S氯氧憐條件下反應(yīng)，直接生產(chǎn)目標(biāo)物。雖然步驟較簡(jiǎn)單，但 是由于使用了多聚憐酸等粘度較大的物料，導(dǎo)致反應(yīng)攬拌困難，反應(yīng)需要較高溫度，一般反 應(yīng)溫度為150°C左右，且需要反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間。同時(shí)反應(yīng)后處理十分復(fù)雜，產(chǎn)物分離困難。需 要重結(jié)晶兩次W上才能得到符合要求的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的 制備方法，W解決現(xiàn)有的制備方法反應(yīng)溫度高、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、后處理復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0012] 一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的制備方法，包 括W下步驟：
[0013] 1、2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與酷化劑在20~40°C下酷化得到2-正 丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫；
[0014] 2、2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺混合，加入有機(jī)堿在 30~50°C下反應(yīng)后，加入有機(jī)酸在50~80°C下反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基 苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。
[0015] 進(jìn)一步地，步驟1中，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫和酷化劑在第一溶劑 中，反應(yīng)1~3小時(shí)得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫，酷化劑為二氯亞諷。
[0016] 進(jìn)一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯亞諷的摩爾比為1:1. 0~ 1. 4。
[0017] 進(jìn)一步地，所用第一溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中 的一種或幾種。
[0018] 進(jìn)一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺的摩爾比為 1:0. 9 ~1. 2。
[0019] 進(jìn)一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與有機(jī)堿的摩爾比為1:2.0~ 2. 6,有機(jī)堿與有機(jī)酸的摩爾比為1:1. 5~2. 0。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟2中，將2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二 胺加入第二溶劑中，滴加完有機(jī)堿后，反應(yīng)2~4小時(shí)，再加入有機(jī)酸，反應(yīng)4~6小時(shí)。 [002U 進(jìn)一步地，第二溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一 種或幾種。
[0022] 進(jìn)一步地，有機(jī)堿為=乙胺、二異丙基乙胺、=甲胺、二環(huán)己基乙胺中的一種，有機(jī) 酸為甲酸、乙酸、下酸、丙酸、下酸、異下酸中的一種。
[0023] 進(jìn)一步地，N-甲基鄰苯二胺為N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽或N-甲基鄰苯二胺憐酸鹽。
[0024] 本發(fā)明具有W下有益效果：上述2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫的制備方法，先將2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫酷化制得2-正丙基-4-甲 基-6-甲酯氯苯并咪挫，然后再與N-甲基鄰苯二胺反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。上述制備方法反應(yīng)條件溫和，整個(gè)制備反應(yīng)過(guò)程為一鍋 反應(yīng)，中間無(wú)需分離提純，后處理簡(jiǎn)單，制備得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫純度高。
[00巧]除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。 下面將參照?qǐng)D，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
【附圖說(shuō)明】
[00%] 構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分的附圖用來(lái)提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，本發(fā)明的示意性實(shí) 施例及其說(shuō)明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限定。在附圖中：
[0027] 圖1是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯 并咪挫的制備方法流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[002引 W下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但是本發(fā)明可W由權(quán)利要求限定 和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。
[0029] 參照?qǐng)D1，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例提供了一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫的制備方法，包括W下步驟：
[0030] SlOO:2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與酷化劑在20~40°C下酷化得到 2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫。
[0031] S200 :2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺混合，加入有機(jī) 堿在30~50°C下反應(yīng)。然后再加入有機(jī)酸在50~80°C于下反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲 基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。
[0032] 具體反應(yīng)過(guò)程如下：
[0034] 2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫如化學(xué)結(jié)構(gòu)式2所示，經(jīng)過(guò)酷化得到如化學(xué) 結(jié)構(gòu)式3所示的2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫。2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯 苯并咪挫在步驟S200中得到最終產(chǎn)物。其中在步驟S200中包括2-正丙基-4-甲基-6-甲 酷氯苯并咪挫在有機(jī)堿的作用下先反應(yīng)生成如化學(xué)結(jié)構(gòu)式4所示的中間體，中間體在有機(jī) 酸的作用下關(guān)環(huán)生成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。本發(fā)明 的制備方法，雖然有兩步反應(yīng)，但實(shí)際反應(yīng)為一鍋法，中間體過(guò)程無(wú)需分離提純，簡(jiǎn)化了生 產(chǎn)流程，提高了生產(chǎn)速度。而且反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度較低。
[0035] SlOO步驟中為酷胺化反應(yīng)，溫度過(guò)低反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；溫度過(guò)高，反應(yīng)迅速，但產(chǎn)生 的雜質(zhì)較多，不利于終產(chǎn)品的純化，因此反應(yīng)溫度為20~40°C。
[0036]S200步驟中2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺混合在 30~50°C下反應(yīng)迅速，且溫度易于控制，產(chǎn)生的雜質(zhì)也較少。而后續(xù)加入有機(jī)酸反應(yīng)，反應(yīng) 溫度為50~80°C，，該反應(yīng)如溫度偏低，反應(yīng)較難進(jìn)行，溫度過(guò)高副反應(yīng)較多，因此控制在 50~80°C條件下反應(yīng)。
[0037] 本發(fā)明具有W下有益效果：上述2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫的制備方法，先將2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫酷化制得2-正丙基-4-甲 基-6-甲酯氯苯并咪挫，然后再與N-甲基鄰苯二胺反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。上述制備方法反應(yīng)條件溫和，整個(gè)制備反應(yīng)過(guò)程為一鍋 反應(yīng)，中間無(wú)需分離提純，后處理簡(jiǎn)單，制備得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫純度高。
[0038] 可選地，步驟1中，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫和酷化劑在第一溶劑中， 反應(yīng)1~3小時(shí)得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫，酷化劑為二氯亞諷。采用 二氯亞諷進(jìn)行酷化，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)效率高。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選為 25r。
[0039] 可選地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯亞諷的摩爾比為1:1.0~ 1. 4。優(yōu)選為1:1. 2。2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯亞諷摩爾比較低，則2-正 丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫反應(yīng)不完全；2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯 亞諷過(guò)高則不利于后續(xù)反應(yīng)W及產(chǎn)品后處理，且浪費(fèi)二氯亞諷。 W40] 可選地，所用第一溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的 一種或幾種。
[0041] 可選地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺的摩爾比為 1:0.9~1.2。優(yōu)選為1:1。N-甲基鄰苯二胺過(guò)少2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫反 應(yīng)不完全，過(guò)多則雜質(zhì)增加。
[0042] 可選地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與有機(jī)堿的摩爾比為1:2.0~ 2. 6,優(yōu)選1:2. 4,有機(jī)堿過(guò)少則反應(yīng)不完全，過(guò)多則增加后面有機(jī)酸的用量，且后處理困難。 2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與有機(jī)酸的摩爾比為1:3. 6~4. 6,優(yōu)選1:4. 2,酸偏 少則不反應(yīng)不完全，過(guò)多則增加后處理難度。 陽(yáng)0創(chuàng)可選地，步驟2中，將2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺 加入第二溶劑中，滴加完有機(jī)堿后，反應(yīng)2~4小時(shí)。時(shí)間少于2小時(shí)，則反應(yīng)不完全；高于 4小時(shí)則產(chǎn)品雜質(zhì)增加。再加入有機(jī)酸，反應(yīng)4~6小時(shí)。時(shí)間少于4小時(shí)，則反應(yīng)不完全； 高于6小時(shí)則產(chǎn)品雜質(zhì)增加。 W44] 可選地，第二溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一種 或幾種。優(yōu)選二氯甲燒。
[0045] 可選地，有機(jī)堿為=乙胺、二異丙基乙胺、=甲胺、二環(huán)己基乙胺中的一種，有機(jī)酸 為甲酸、乙酸、下酸、丙酸、下酸、異下酸中的一種。優(yōu)選為=乙胺。進(jìn)一步地，當(dāng)有機(jī)酸為乙 酸時(shí)，S乙胺與乙酸的摩爾比為1:1. 5~2.0,優(yōu)選1:1.8。
[0046] 可選地，N-甲基鄰苯二胺為N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽或N-甲基鄰苯二胺憐酸鹽。 陽(yáng)047] 實(shí)施例1 W4引 1、化合物3的制備
[0049] 向玻璃反應(yīng)蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，二氯