一種多取代吲哚衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，設(shè)及一種多取代嗎I噪衍生物的其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代嗎I噪是一類重要的有機物，因為嗎I噪骨架化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和 具有生物活性的化合物中，是藥物研發(fā)合成的重要中間體。眾多的嗎I噪環(huán)骨架構(gòu)筑合成 策略和方法中，基本上采用分步法，即先通過貴金屬鈕催化的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合 成2-取代嗎I噪，再在嗎I噪的3-位進行衍生化。但是由于鈕催化劑比較昂貴，且對環(huán)境的 污染比較嚴重，過去幾年，使用化為催化劑，通過添加配體來合成2-取代嗎I噪的一些比 較溫和的方法得到了 很大的發(fā)展。（(a)Miura,M.J.Org.Chem. 1993, 58, 4716-4721 ;化） Gujiadhur,R.K, ；Bates,C.G, ；Venkataraman,D.Org.Lett. 2001, 3, 4315. (c)FengLiu,； DaweiMa.J.Org.Qiem. 2007.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種多取代嗎I噪衍生物的制備方 法，所述的運種多取代嗎I噪衍生物的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法工藝復(fù)雜、污 染嚴重的技術(shù)問題。
[0004] 本發(fā)明提供了一種多取代嗎I噪衍生物的制備方法，采用端基烘控和面代苯胺衍生 物及二硫化物作為起始原料，使用氨基酸作為添加劑，銅鹽作為催化劑，在添加堿的條件 下，在有機溶劑中進行偶聯(lián)-串聯(lián)一鍋法反應(yīng)獲得，所述的催化劑為化X，X為艦或漠，所述 的催化劑用量和面代苯胺衍生物的摩爾比為0.OOl~0. 5 :1，所述的氨基酸與催化劑的摩 爾比為0. 1~3 :1，所述的端基烘控與面代苯胺衍生物的摩爾比為1~1. 5 :1，反應(yīng)進行的 溫度為30~150°C;
[0006] 式中X是艦或漠； 陽007] R選自Ci-Ce烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce燒酷基、面素、硝基、或者簇基； W〇8]Ri為NHCOCF3,
[0009] R2選自CI-Ce烷基、CI-Ce的醋基、芳基或取代芳基；
[0010] R3選自芳基或取代芳基。
[0011] 進一步的，所述的氨基酸是氮上一取代或二取代的a-氨基酸，所述的取代基是 Ci-Ce烷基、芳基、取代芳基、或者嗎I噪基。
[0012] 進一步的，所述的氨基酸選自脯氨酸、徑脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨 酸、鄰氯苯甘氨酸、鄰氣苯甘氨酸、或者色氨酸。
[001引進一步的，所述的堿（所述的堿與端基烘控的摩爾比為I~2.2:1)選自K2CO3、NazCOs、CS2CO3、NaOH'K3PO4、DBU、或者DMAP;所述的有機溶劑選自DMS0、DMF、NMP、甲苯、乙 臘、乙醇、化晚或2、4-二氧六環(huán)。
[0014] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進步是顯著的。本發(fā)明在銅催化2-取代嗎I噪合成 的基礎(chǔ)上，發(fā)展了一鍋法合成多取代嗎I噪的方法。本發(fā)明沒有采用昂貴的容易污染環(huán)境的 鈕催化劑。本發(fā)明的方法使端基烘控和面代苯胺衍生物及二硫化物在比較溫和的條件下進 行偶聯(lián)-串聯(lián)的一鍋法反應(yīng)，工藝簡單，操作性強，具有工業(yè)應(yīng)用的前景。
【具體實施方式】
[0015] 通過下述的實施例子將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
[0016] 實施例16-甲基-2-苯基-3-(苯硫基）-IH-日引噪
陽0化]在一個25血S口瓶內(nèi)，加入B-2 (282mg，ImmoU，然后加入CS2CO3化52mg，2mm〇U， 二苯基二硫酸（109mg，0. 5mmol)，脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，艦化亞銅（19mg，0.lmmol)， 苯乙烘（102mg，lmmol)，5血DMF，在氮氣的保護下，于100°C的油浴中反應(yīng)2地，冷卻后加入 SmL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復(fù)四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干 燥，過濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離（淋洗液為石油酸：乙酸乙醋=10:1)，得 到淡黃色固體274. 4mg，收率為87%。
[0019]iHMlR(500MHz，CDCl3) 5 8.48 (s，lH)，7.78(d，J= 7.4Hz，2H)，7.57(d，J= 8.OHz, 1H), 7. 46 (t,J= 7. 4Hz, 2H), 7. 41 (t,J= 7.IHz,IH), 7. 27 (s,IH), 7. 22 (t,J =7. 6Hz, 2H),7. 17 (d,J= 7. 4Hz, 2H),7. 11 (t,J= 7. 2Hz,IH),7. 06 (d,J= 8.IHz,IH), 2. 54(s, 3H). W20] 實施例26-硝基-2-苯基-3-(苯硫基）-IH-日引噪
[0022]在一個 25血S口瓶內(nèi)，加入B-3CBUmg，lmmol)，然后加入CS2CO3化52mg，anmol)， 二苯基二硫酸（109mg，0. 5mmol)，脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，艦化亞銅（19mg，0.lmmol)， 苯乙烘（102mg，lmmol)，5血DMF，在氮氣的保護下，于100°C的油浴中反應(yīng)2地，冷卻后加入 SmL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復(fù)四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干 燥，過濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離（淋洗液為石油酸：乙酸乙醋=10:1)，得到 黃色固體294. 4mg，收率為85%。
[0023]電NMR巧OOMHz,CDCls)58. 54 (s,IH)，7. 80 (dd,J= 7. 1，I. 2Hz, 2H)，7. 62 (dd,J= 7. 7, 5.OHz,IH)，7. 51-7. 39 (m, 4H)，7. 26-7. 19 (m, 4H)，7. 17-7. 07 (m, 2H).
[0024] 實施例3 2- ((2-苯基-IH-嗎I噪-3-基）硫代）苯并[d]嚷挫
[00%]在一個25血S口瓶內(nèi)，加入B-I(26Smg,Immol)，然后加入CS2CO3化52mg，2mmol)， 二硫化苯并嚷挫（166mg，0. 5mmol)，k脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，艦化亞銅（19mg， 0.Immol)，苯乙烘（102mg，lmmol)，5血DMF，在氮氣的保護下，于100°C的油浴中反應(yīng)24h， 冷卻后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復(fù)四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無 水硫酸鋼干燥，過濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離（淋洗液為石油酸：乙酸乙醋= 10 :1)，得到淡黃色固體272. 4mg，收率為76%。
[0027]咱NMR巧OOMHz,CDCls)5 10. 63 (S, 1H)，7. 81 (S, 1H)，7. 55 (S, 1H)，7. 4^s, 3H)，7. 3 9(s, 2H),7. 30(s,6H). 陽0測實施例4 3-(苯硫基）-IH-日引噪
[0030]在一個 25血S口瓶內(nèi)，加入B-I(268mg，Immol)，然后加入CS2CO3化52mg，anmol)， 二苯基二硫酸（109mg，0. 5mmol)，脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，艦化亞銅（19mg，0.lmmol)， S甲基娃乙烘巧8mg，lmmol)，5血DMF，在氮氣的保護下，于100°C的油浴中反應(yīng)2地，冷卻 后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復(fù)四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸 鋼干燥，過濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離（淋洗液為石油酸：乙酸乙醋=15 :1)， 得到淡黃色固體219. 5mg，收率為75%。 陽的1] IhNMR巧OOMHz,CDCI3) 5 10. 69(s, 1H),8. 40(d,J=8. 3Hz, 1H),8. 13(d,J =8.OHz,IH), 7.88(d,J= 7.6Hz, 2H), 7. 65 (dq,J= 14.I, 7.IHz, 2H), 7. 56 (t,J= 7. 7Hz, 2H)，7. 41 (t,J= 7. 7Hz,IH)，7. 12 (tt,J= 14. 3, 7.6Hz,IH). 柳巧實施例5 2-(4-甲氧基苯基）-6-甲基-3-(苯硫基）-IH-日引噪
[0034]在一個 25血S口瓶內(nèi)，加入B-2(282mg，lmmol)，然后加入CS2CO3化52mg，2mmol)， 二苯基二硫酸（109mg，0