2-?；〈愡胚徇?1-酮類化合物的一步合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬類化合物的一步合成方法，具體地 說，設及一種W2, 3-二氯-5, 6-二氯基對苯釀和過硫酸錠為氧化劑，通過3, 4, 5-=烷氧基 苯甲酸與二甲亞諷、酷胺類化合物基于簇基鄰位C-H官能化的串聯環(huán)化反應，一步法合成 2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬類化合物。
【背景技術】
[0002] 環(huán)狀化合物是有機化合物中種類最多、數目最龐大的物種之一。許多天然產物和 具有重要生物活性的藥物及合成中間體都包含環(huán)狀化合物骨架。例如，異嗎I噪嘟-1-酬 骨架存在于很多天然產物中（J.化t.Prod. 1982, 45, 105 - 122 ;J.化t.Prod. 1986, 49, 369 ; J.化t.Prod. 1981, 44, 169 - 178!Phytochemistry1994, 36, 519 - 523 ;J.Am.畑em. Soc. 1995, 117,552 - 553)。有關異嗎I噪嘟-I-酬類化合物的研究結果表明，具有異嗎I 噪嘟-1-酬亞結構的很多化合物顯示出重要的藥理活性（化化re2000, 407, 395 - 401 ; J.Med.化em. 2003, 46, 1478 - 1483.)。此外，一些異嗎I噪嘟-1-酬類化合物還被用于生物化 學巧光標記劑W及導電聚合物的前驅體（J.Am.Chem.Soc. 1991，113, 2833 - 2838 ;J.Oirom atogr. 1990, 502, 178 - 183)。
[0003] 作為異嗎I噪嘟-1-酬的衍生物，2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬在生物化學和有機化 學研究中有著重要的作用。2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬不但是合成一些天然產物不可或缺 的構建單元化Am.Qiem.Soc. 1999, 121, 6501 - 6502Jetr址e化onLett. 2004, 45, 2347 -2349)，而且研究結果顯示一些包含2-酷基取代異嗎I噪嘟-I-酬的化合物具有特殊的巧光 性質（Org.Lett. 2006, 8, 4263 - 4266)。2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬的另外一個重要用 途是動態(tài)動力學拆分（Tetr址e化onLett. 2001, 42, 3621 - 3624Jetr址e化on:Asymmet;ry 2003, 14, 1581 - 1585)。目前，2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬的合成主要通過異日引噪 嘟-1-酬的N-酷基化來實現，運些方法存在反應原料嗎I噪嘟-1-酬需事先合成、反 應條件苛亥Ij、使用貴金屬等缺點度ioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 1151 - 1155 ;Can. J.Chem. 2005, 83, 990 - 1005!Synthesis2006, 8, 1333 - 1338)。因此，發(fā)展簡單、高效的反 應途徑合成2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬類化合物，具有重要的理論意義和應用價值。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬類化合物 合成方法的缺點，提供一種原料易得、操作簡單、無需過渡金屬催化劑、一步合成2-酷基取 代異嗎I噪嘟-1-酬類化合物的方法。
[0005] 解決上述技術問題所采用的技術方案是：W1，2-二氯乙燒為溶劑，W2, 3-二 氯-5, 6-二氯基對苯釀值D曲和過硫酸錠為氧化劑，在惰性氣體保護、密閉條件下，將式I 所示的3, 4, 5-S烷氧基苯甲酸與式II所示的酷胺類化合物、二甲亞諷值MS0)按摩爾比 為1:1. 5~3:3~5反應，反應溫度為100~150。得到式III所示的2-酷基取代異嗎I噪 嘟-I-酬類化合物，其反應方程式如下所示：
[0007] 式中Ri代表C1~C3烷基，優(yōu)選R1代表甲基；R2代表C1~C3烷基、苯基、C1~C4燒 基取代苯基、面代苯基、=氣甲基取代苯基、=氣甲氧基取代苯基中的任意一種，優(yōu)選甲基、 乙基、苯基、4-甲基苯基、4-正下基苯基、4-甲氧基苯基、4-面代苯基、2-面代苯基、3-面代 苯基、2, 3-二面代苯基、2, 6-二面代苯基、2, 5-二面代苯基、2-=氣甲氧基苯基中的任意一 種。
[0008] 上述2, 3-二氯-5, 6-二氯基對苯釀的加入量為3, 4, 5- S烷氧基苯甲酸的摩爾量 的1~3倍，過硫酸錠的加入量為3, 4, 5-=烷氧基苯甲酸摩爾量的1~2倍；優(yōu)選2, 3-二 氯-5, 6-二氯基對苯釀的加入量為3, 4, 5- S烷氧基苯甲酸的摩爾量的2. 5倍，過硫酸錠的 加入量為3, 4, 5-=烷氧基苯甲酸摩爾量的1. 5倍。
[0009] 上述的3, 4, 5-=烷氧基苯甲酸與酷胺類化合物、二甲亞諷的摩爾比優(yōu)選為 1:2:4。
[0010] 上述的反應溫度優(yōu)選130°c。
[0011] 本發(fā)明W簡單易得的芳香酸、酷胺類化合物、二甲亞諷為原料，在無過渡金屬催化 劑存在下，W 2, 3-二氯-5, 6-二氯基對苯釀和過硫酸錠為氧化劑，基于簇基鄰位C- H官能 化的串聯環(huán)化反應，可W高效一步合成2-酷基取代異嗎I噪嘟-1-酬類化合物，操作簡單，環(huán) 境友好。
【具體實施方式】
[0012] 下面結合實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍不僅限于運些實 施例。
[001引實施例1
[0014] W制備結構式如下的4, 5, 6-S甲氧基-2-苯甲酯基異嗎I噪嘟-1-酬為例，所用原 料W及制備方法如下：
[0015]
[001引在5血耐壓反應管中加入0. 0212g(0.1 mmol) 3, 4, 5- S甲氧基苯甲酸、0. 0255g (0. 2mmol)苯甲酯胺、0. 0579g化25mmol) 2, 3-二氯-5, 6-二氯基對苯釀值DQ)、 0. 0360g(0. 15mmol) (NH4)2S20s、30yL(0. 4mmol)DMS0、0. 6mL 1,2-二氯乙燒，在氣氣保護密 閉體系下，130°C攬拌反應24小時，反應結束后冷卻至室溫，利用柱層析硅膠柱過濾，用薄 層色譜分離，得到4, 5, 6-S甲氧基-2-苯甲酯基異嗎I噪嘟-I-酬，其分離收率為68%，結構 表征數據如下：
[0017]咱NMR (400MHz，CDCls) : 5 (卵m) = 7.68(山J = 7.0Hz，2H)，7. 57~7.52 (m，1H)，7. 45 (t，J = 7.甜Z，2H)，7. 09 (S，1H)，4. 99 (S，2H)，4. 04 (S，3H)，3. 96 (S，3H)，3. 90 (S， 3出；1化匪RdOOMHz，CDCI3): 5 (ppm) = 170. 2,166.6,155. 3,148. 3,146. 7,134. 4， 131. 8,128. 8,127. 7,126. 7,126. 0,102. 3,61. 2,60. 5,56. 3,46.6;HRMS(ESI)m/z :CisH口N05， [M+Na]+理論值350. 1004,實測值350. 0985。
[001引 實施例2
[0019]W制備結構式如下的4, 5, 6-S甲氧基-2-對甲基苯甲酯基異嗎I噪嘟-I-酬為例， 所用原料W及制備方法如下：
[0020]
[0021] 在實施例1中，所用的苯甲酯胺用等摩爾的對甲基苯甲酯胺替換，其他步驟與實 施例1相同，得到4, 5, 6-S甲氧基-2-對甲基苯甲酯基異嗎I噪嘟-1-酬，其分離收率為 64%，結構表征數據如下：
[0022] iHNMRW00MHz，CDCl3):5(wm)=7.67(d，J = 7.9Hz，2H)，7.34(d，J = 7.9Hz， 2H)，7. 15 (S，1H)，5. Ol (S，2H)，4. 13 (S，3田，4. Ol (S，3H)，3. 99 (S，3H)，2. 48 (S，3H) ;1化 NMR(150MHz，丙酬-de) : 5 (卵m) = 174. 6,171.2,160. 7,153. 7,151.8,147. 0,137. 6,134. 4 ，133. 3, 132. 1，131.6, 107. 3,65. 6,65. 2,61. 1,51. 4,25. 9 ;HRMS(ESI)m/z :(：1化術〇5， [M+Na]+理論值364. 1161，實測值364. 1158。
[002引實施例3
[0024] W制備結構式如下的4, 5, 6-S甲氧基-2-(4-正下基苯甲酯基）異嗎I噪嘟-1-酬 為例，所用原料W及制備方法如下：
[00巧]
[0026] 在實施例1中，所用的苯甲酯胺用等摩爾的對正下基苯甲酯胺替換，其他步驟與 實施例1相同，得到4, 5, 6-S甲氧基-2-(4-正下基苯甲酯基）異嗎I噪嘟-1-酬，其分離收 率為60 %，結構表征數據如下：
[0027] 咱NMR (400MHz，丙酬-de) : 5(卵m)=7. 63(山J=7.細Z，2H)，7. 30(山J=7.細Z， 2H)，7. 09 (S，1H)，4. 95 (S，2H)，4. 07 (S，3H)，3. 94 (S，3H)，3. 93 (S，3H)，2. 72 (t，J = 7. 7Hz， 2巧，1.70~1.63(111，2巧，1.43~1.38(111，2巧，0.95((1，1 = 7.3化，3巧；1化醒1?(1501化，丙 酬-de) : 5 (卵m) = 174. 7,171. 2,160. 7,153. 7,151. 9,137. 8,134. 4,134. 3,132. 7,132. 1， 131. 6,107. 2,65. 6,65. 2,61.