用于制備2-[(2e)-2-氟-2-(3-亞哌啶基)乙基]-1h-異吲哚-1,3(2h)-二酮的改進(jìn)方法
【專利說明】[0001] 用于制備2-[(化)-2-氣-2-(3-亞脈惦基）乙基]-IH-異 間噪-1,3 (2H)-二鋼的改進(jìn)方法
[000引 本申請(qǐng)為申請(qǐng)日為2012年9月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?01280047324.X(PCT/EP2012/069164)、發(fā)明名稱為"用于制備2-[(沈)-2-氣-2-(3-亞贓晚基）乙基]-IH-異嗎I 噪-1，3(2H)-二酬的改進(jìn)方法"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及用于制備2-[(沈)-2-氣-2- (3-亞贓晚基）乙基]-IH-異嗎I 噪-1，3 (2H)-二酬、或其鹽的一種改進(jìn)方法，其是抗細(xì)菌化合物7- [ (3E) -3- (2-氨基-1-氣 亞乙基）-1-贓晚基]-1-環(huán)丙基-6-氣一1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代3-哇嘟簇酸的合 成路線中的一種中間體。
[0004] 發(fā)明背景
[0005]W0-2006/101603描述了作為抗微生物化合物的7-氨基亞烷基一雜環(huán)徑基哇嘟并 且7-[ (3E) -3- (2-氨基-1-氣亞乙基）-1-贓晚基]-1-環(huán)丙基-6-氣-1，4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代3-哇嘟一簇酸的合成在第20頁的表1中作為化合物（303)被披露。在后文中 該化合物被簡(jiǎn)稱為化合物'A'。
[0006]
[0007] 7-[(3巧-3- (2-氨基-1-氣亞乙基）-1-贓晚基]-1-環(huán)丙基-6-氣-1，4-二 氨-8-甲氧基-4-氧代3-哇嘟簇酸
[0008]由Morrow(莫羅）B.J.等人在AntimicrobialAgentsandQiemotherapy(抗菌 劑和化療），第54卷，第1995-1964(2010)頁中描述了化合物'A'的體外抗細(xì)菌特性。
[0009]W0-2008/005670披露了用于生產(chǎn)取代的締丙基醇的一鍋法連同用于分離某 些同分異構(gòu)醇產(chǎn)物的萃取方法，運(yùn)些醇產(chǎn)物對(duì)于制備徑基哇嘟如該抗微生物化合物 7-[ (3巧-3- (2-氨基-1-氣亞乙基）-1-贓晚基]-1-環(huán)丙基-6-氣-1, 4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代3-哇嘟簇酸（即化合物'A')是有用的。
[0010] 在所述抗微生物化合物'A'的整個(gè)合成路線中的一種重要的中間體是 2-[(沈)-2-氣-2-(3-亞贓晚基）乙基]-IH-異嗎I噪-1，3 (2H)-二酬及其鹽酸鹽：
[0011] 化含物W 化合賴（1:).HCI
[001引 2-[(沈)-2-氣-2-(3-亞贓晚基）乙基]-IH-異嗎I噪-1,3 (2H)-二酬[0013]
[0014] 化合物（1)將所希望的E-立體化學(xué)引入了對(duì)于抗微生物化合物'A'的整個(gè)合成 路線。
[0015]W0-2008/005670在第38頁披露了對(duì)于化合物（1)的合成路線，如W下所述：
[0017]對(duì)于化合物（1)的詳細(xì)反應(yīng)程序披露于W0-2008/005670的第37至44頁的實(shí)例 1中，在方法A中提供了化合物（1)，具有97:3的E:Z比值，大概總產(chǎn)率是18 % (對(duì)于頭3 個(gè)庚燒層步驟I具有34%的產(chǎn)率，E:Z比值為71:29,步驟2a具有53. 4%的產(chǎn)率，E:Z比值 為97:3,并且步驟3具有定量的產(chǎn)率），或在方法B中提供了化合物（1)，具有94. 4:5. 6的 E:Z比值，大概總產(chǎn)率是15%。
[0018]W0-2008/005670在第15頁的流程2中披露了對(duì)于化合物（1)的鹽酸加成鹽的合 成路線，如W下所述：
[0019]
[0020] 制備化合物（I)的肥I鹽的詳細(xì)反應(yīng)程序披露于WO-2008/005670的第49至52 頁的實(shí)例4中，提供了 >95 %的所希望的從N-boc-3-贓晚酬起始的具有18 % - 22 %的總產(chǎn) 率的E-同分異構(gòu)體。
[0021] W0-2008/005670中所述的對(duì)于制備化合物（1)或其肥1鹽的反應(yīng)程序的特征為 Wadswcxrth-Emmons-Horner(沃茲沃思一埃蒙斯一霍納反應(yīng)）反應(yīng)的選擇性的缺乏，該反應(yīng) 生產(chǎn)大量不希望的Z-同分異構(gòu)體。該不希望的Z-同分異構(gòu)體需要另外的消耗時(shí)間的分離 步驟。
[0022] 因此，存在對(duì)于制備化合物（1)或其肥1鹽的更高效的并且產(chǎn)生更少廢料的程序 的需要。
[002引W0-2010/056633在第87頁披露了制備叔一下基4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基） 贓晚基-1-簇酸醋的合成流程XIV并在第111頁披露了制備（1-芐基一贓晚-4-亞基）漠 乙酸乙醋的合成流程XXVI。
[0024] 在一個(gè)第一實(shí)施例中，本發(fā)明設(shè)及用于制備具有化學(xué)式（III)的化合物的一種改 進(jìn)方法，運(yùn)些化合物具有所希望的巧)-同分異構(gòu)體對(duì)不希望的狂)-同分異構(gòu)體的改進(jìn)的 比值。
[0026] 在一個(gè)另外的實(shí)施例中，然后該化合物巧)-(111)被轉(zhuǎn)化為化合物（1)或其鹽酸 加成鹽。
[0027] 發(fā)巧說巧
[0028] 在一方面，本發(fā)明設(shè)及用于制備一種具有化學(xué)式（III)的化合物的一種方法，其 特征為W下步驟
[0029] 在一種反應(yīng)惰性溶劑中，將一種具有化學(xué)式（I)的化合物與一種具有化學(xué)式 (II)的化合物進(jìn)行反應(yīng)
[00引]其中
[0032] Ri是氨、C14烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基 (肉桂基）；
[0033] R2是Cie烷基、苯基或被選自W下的一個(gè)取代基取代的苯基：面素、徑基、Cl4烷基、 Cl4烷氧基、二氣甲基、氛基或硝基；
[0034] A是Cl4烷氧基幾基、徑幾基、氨幾基、或氯基；并且 [003引X是面素；
[003引其中芳基是苯基，或被一個(gè)或兩個(gè)Cl4烷氧基、面素、Cl4烷基、硝基、或二（Cl4燒 基）氨基取代的苯基。
[0037] 該反應(yīng)惰性溶劑可W是任何溶劑如二氯甲燒、乙臘、乙酸乙醋、庚燒、四氨巧喃 燈HF)、環(huán)戊基甲酸（CPME)、二-n-下基酸值?。⒓谆h(huán)己燒（Me切）、氯苯、氣苯、N，N-二甲 基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、或苯甲酸或其任何混合物。在實(shí)踐中，該反應(yīng)惰性溶 劑通常是甲苯。
[0038] 在一個(gè)第二方面，本發(fā)明設(shè)及一種將化合物（III)還原為化合物（IV)，隨后將化 合物巧)-(IV)或其一種鹽作為沉淀物進(jìn)行分離的方法，該化合物（III)是巧)-(111)和 狂)-(111)的一種混合物，該化合物（IV)是巧)-(IV)和狂)-(IV)的一種混合物。
[0040] 在一種催化劑存在下，該還原可用領(lǐng)域內(nèi)任一已知的還原劑如LiBH4,LiAlH"雙 (2-甲氧基乙氧基）氨化侶鋼巧ed-Al)，W及硅烷還原劑如二烷基硅烷（例如二甲基硅烷、 =乙基硅烷、=(=甲基甲娃烷基）-硅烷）、=苯基硅烷、=烷氧基硅烷（例如=乙氧基娃 燒）W及多聚硅氧烷類如聚（甲基氨化硅氧烷）來實(shí)施。
[0041] 該還原反應(yīng)可在任一適合的反應(yīng)惰性溶劑例如甲苯中進(jìn)行。
[0042] 化合物巧)-(IV)的沉淀是通過將化合物（IV)與一種適合的溶劑如，例如二異丙 酸或二-n-下基酸值?。┻M(jìn)行混合，隨后進(jìn)行沉淀的化合物巧)-(IV)的分離來獲得的。任 選地，該溶劑是在添加化合物（IV)之后W及冷卻該化合物巧)-(IV)沉淀物時(shí)升溫的。
[0043] 在一個(gè)第=方面，本發(fā)明設(shè)及一種用于在=信反應(yīng)條件下將一種具有化學(xué)式 巧)-(IV)的化合物與化合物（V)反應(yīng)，從而獲得一種具有化學(xué)式（VI)的化合物的方法，通 過使用領(lǐng)域內(nèi)已知的脫保護(hù)方法（如，例如氨化作用或用氯甲酸鹽處理）去除取代基Ri將 其轉(zhuǎn)化為任選地W-種酸加成鹽的形式的化合物（1)。
[0044]
[0045] 在一個(gè)第四方面，在進(jìn)行與化合物（V)或其一種鹽（例如鐘鹽）的反應(yīng)W及使用 如上所述的程序去除取代基Ri之前，化合物巧)-(IV)中的伯徑基基團(tuán)首先被轉(zhuǎn)化為一種 離去基團(tuán)Y如面素或橫酷基氧基，例如甲橫酷基氧基、苯橫酷基氧基、=氣甲橫酷基氧基、 對(duì)一甲苯橫酷基氧基。
[0046] 在一個(gè)第五方面，本發(fā)明還設(shè)及具有化學(xué)式巧）一(III)或巧)-(IV)的新穎的化 合物
[0047]
[0048] 或其酸加成鹽，其中
[0049]Ria是Cl4烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基（肉 桂基）；
[0050] A是Cl4烷氧基幾基、徑幾基、氨幾基、或氯基；
[0051] 其中芳基是苯基，或被一個(gè)或兩個(gè)Cl4烷氧基、面素、Cl4烷基、硝基、或二（Cl4燒 基）氨基取代的苯基。
[0052] 如在前述的定義中使用的：
[0053] -面素對(duì)于氣、氯、漠和艦是通用的；
[0054]-Cl4烷基限定了具有從1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和控基如，例如甲基、乙 基、丙基、下基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；
[005引 一Cle烷基意在包括C1 4烷基W及其具有5或6個(gè)碳原子的更高級(jí)同系物如，例如 2-甲基下基、戊基、己基等等。
[0056] 如在上文提及的加成鹽意為包括具有化學(xué)式（I)的化合物能夠形成的酸加成鹽 形式?？蒞方便地通過用運(yùn)種適當(dāng)?shù)乃醽硖幚韷A形式而獲得運(yùn)些酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚?例如無機(jī)酸，例如氨面酸（例如氨氯酸或氨漠酸）、硫酸、硝酸、憐酸等酸類；或有機(jī)酸，例如 像乙酸、丙酸、徑基乙酸、乳酸、丙酬酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、班巧酸（即下二酸）、馬 來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、甲橫酸、乙橫酸、苯橫酸、對(duì)一甲苯橫酸、環(huán)己氨基橫 酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸等酸類。
[0057] 相反地，可W通過用適當(dāng)?shù)膲A的處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
[0058] 本發(fā)明的感興趣方法是那些其中W下限制中的一者或多者適用的：
[0059] a)R堪C14烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基； 或
[0060] b)Ri是甲基、乙基、締丙基、苯乙基、二苯甲基、或芳基甲基，其中芳基是苯基或甲 氧基取代的苯基；具體地，Ri是芳基甲基，其中芳基是苯基；或
[006。c)R2是甲基、乙基、下基、異下基或苯基；具體地，R2是甲基；或 [00的]d)X是漠；并且
[0063]e)A是徑幾基、氨幾基、氯基或4烷氧基幾基，其中C1_4烷基是甲基、乙基、或 叔一下基；具體地，A是Cl- 4烷氧基幾基，其中C1_ 4烷基是乙基。
[0064] 化學(xué)定女。
[0065] 術(shù)語"同分異構(gòu)體"是指具有相同構(gòu)成和分子量巧是在物理和/或化學(xué)特性上不 同的化合物。此類物質(zhì)具有相同數(shù)量和種類的原子但在結(jié)構(gòu)上不同。該結(jié)構(gòu)的差異可W是 在構(gòu)造（幾何異構(gòu)體）上或可W源自分子中基團(tuán)的不同空間排布（立體異構(gòu)體）。
[0066] 術(shù)語"立體異構(gòu)體"是相同構(gòu)造的同分異構(gòu)體，運(yùn)些同分異構(gòu)體的原子在空間中的 排布不同。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體是立體異構(gòu)體，其中不對(duì)稱地取代的碳原子起著手 性中屯、的作用。術(shù)語"手性的"是指一種在其鏡像上是不可重疊的分子，暗示著不存在一個(gè) 軸線和一個(gè)平面或?qū)ΨQ中屯、。
[0067] 如果最高優(yōu)先級(jí)的基團(tuán)位于一個(gè)參考平面（該參考平面穿過雙鍵并且垂直于包 含將運(yùn)些基團(tuán)連接至運(yùn)些雙鍵化的原子的雙鍵的平面）的相同側(cè)，則一種同分異構(gòu)體特指 為處于"Z"(zusammen="共同"）構(gòu)型；另一種同分異構(gòu)體特指為處于"E"(entgegen="相 對(duì)")。此處用來確定E和Z同分異構(gòu)體的術(shù)語"優(yōu)先級(jí)"是指為了毫無疑義指定同分異構(gòu)體 的目的而制定的規(guī)則，描述于R.S.C址n(卡恩）、C.K.Ingold(英戈?duì)柕拢┖蚔.Prelog(普 雷洛格）。
[0068] 連輪部分
[0069] W下縮寫將被用于W下部分中：
[0072] 連例I:具有化學(xué)式（I)的化合物的制備
[0073] 具有化學(xué)式（I)的化合物當(dāng)被分離為一種鹽酸加成鹽時(shí)可W呈現(xiàn)為酬形式（I)或 呈現(xiàn)為偕一二醇形式（VII)("水合物"）或呈現(xiàn)為W可變比值的兩者的一種混合物。然而， 在中和該鹽的過程中（形成自由胺），該偕一二醇自發(fā)地松開一個(gè)水分子W形成該酬。
[0074]
[0075] 在下文中，術(shù)語"化合物（I)的肥1鹽"將一直指嚴(yán)格地說法"化合物（I)的肥1 鹽"至"化合物（VII)的肥1鹽"亦或兩者的一種混合物。
[0076] 巧驟1: 3. 3-二甲氣基脈暗的合成
[0077] 將25g(125. 5mmol)的N-boc-3-贓晚酬溶解在125ml的甲醇中。添加 9.Iml(138mmol)的甲橫酸，并將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌幾小時(shí)，然后在50°C下攬拌直至 完成。用15. 96g(150. 6mmol)的碳酸鋼中和該反應(yīng)混合物，用125ml的甲苯稀釋，并在真空 下去除甲醇。將所得的懸浮液進(jìn)一步用125ml的甲苯稀釋。過濾出固體物料并且用63ml 的甲苯?jīng)_洗，并且將結(jié)合的濾液在真空中濃縮。在減壓（100°C-105°C，25mbar)下蒸饋殘余 物^獲得7.61邑的3,3-二甲氧基贓晚，為一種無色的液體（產(chǎn)率42%)化口：100°(：-105°(：， 25mbar)。
[0078]咱NMR(360MHz，氯仿_d) 5 卵m3. 12 (S, 6H)，2. 71 (S, 2H)，2. 58-2. 68 (m, 2H)，1. 6 3-1. 70 (m, 2H)，1. 57 化r.S.，1H)，1. 43-1. 51 (m, 2H)。
[0079] 口CNMR(91MHz，氯仿_d) 5 卵m96. 69, 51. 01，47. 31，45. 90, 31. 05, 24. 27。
[0080]GC-MS(EI) : 145 (M+)，130(M-Me)，114(M-MeO)。
[00引]巧驟2:化合物（Ia)牽（Ii)的合成
[0082]
[0085] Bn:芐基化：苯基
[0086]Me:甲基締丙基：HzC=CH-CHz-
[0087] Et:乙基
[008引化合物（Ia).肥1鹽和（Ic).肥1鹽是可商購的。
[0089] 化合物訊).肥1鹽是從3-徑基化晚遵循該文獻(xiàn)化5de(萊爾），R.E.;Adel(阿德 爾），R.E.，L5de(萊爾），G.G.J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志）1959, 24, 343)的步驟制備的。
[0090] 化合物（Id).肥1鹽的合成：
[0091] 將19.8邑（136臟〇1)的3,3-二甲氧基贓晚和191111(136111111〇1)的^乙胺溶解在 136ml的THF中。添加15. 6ml(ISOmmol)的氯丙締，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌然后在 50°C下攬拌直至運(yùn)些起始物料完全轉(zhuǎn)化（2天）。冷卻至室溫后，過濾出不溶解的物料并用 幾ml的甲苯洗涂。將合并的濾液和洗涂層在真空下濃縮至干燥。將該油狀的殘余物再溶 解于20ml的乙酸乙醋中，并通過硅膠墊過濾。用100mL的乙酸乙醋沖洗該墊并將合并的濾 液在真空下濃縮W得到20. 5g的N-締丙基-3, 3-二甲氧基贓晚（產(chǎn)率：81 % )，其結(jié)構(gòu)通 過NMR和LC-MS證實(shí)。將19g