一種硫酸特布他林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸特布他林的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硫酸特布他林又名間羥舒喘靈，叔丁喘寧，主要用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾患時的支氣管痙攣治療。該品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，或微有醋酸味；遇光后漸變色。該品在水中易溶，在甲醇中微溶，在氯仿中幾乎不溶。
[0003]目前文獻報道的硫酸特布他林合成主要有以下幾條路線:
[0004]路線一:中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990，30(1):4_6。該路線以3，5_ 二羥基苯甲酸經(jīng)酯化，以芐基保護羥基，再水解制得3，5-二芐氧基苯甲酸。再以甲基鋰?；趸檠趸频?-溴-1- (3，5- 二羥基苯基)乙酮，再和叔丁胺縮合經(jīng)硼氫化鈉還原成2-溴-1- (3，5- 二羥基苯基)乙醇，氫化脫芐基和硫酸成鹽制得硫酸特布他林。該工藝用到危險化學(xué)試劑甲基鋰和二氧化砸，容易對員工造成人生危害，且副產(chǎn)物對環(huán)境污染較大。在脫芐基過程中涉及到氫化反應(yīng)，操作比較復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，產(chǎn)品純化困難，很難得到高純度的產(chǎn)物。
[0005]路線二:美國專利US3937838。3，5- 二羥基苯甲酸和乙醇在硫酸催化下，回流反應(yīng)，得到3，5-二羥基苯甲酸乙酯。在碳酸鉀存在下3，5-二羥基苯甲酸乙酯和芐基氯，回流20h，用5mol/L的鹽酸或氫氧化鉀水解為游離酸，和氯化亞砜一起回流lh，氯化為酰氯，和偶氮甲烷反應(yīng)使成偶氮乙酰基，和溴化氫作用成為溴乙?；?，接著和叔丁胺回流20h。最后在乙酸存在下催化氫化得到特布他林。該工藝用到劇毒品偶氮甲烷，容易對員工造成人生危害，在脫芐基過程中涉及到氫化反應(yīng)，操作比較復(fù)雜，工序較長，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]路線三:中國專利CN201310560213.5。該路線以市售的硫酸特布他林類似物鹽酸班布特羅為原料，經(jīng)堿性條件下水解得到硫酸特布他林粗品，再在甲醇中結(jié)晶，得到高純度的精制產(chǎn)品。反應(yīng)條件溫和，操作方便，總收率高(約50%)，對環(huán)境污染很小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是鹽酸班布特羅(湖南九典制藥有限公司:國藥準(zhǔn)字H20030556)市售價格在11000兀/kg左右，由此在進彳丁硫酸特布他林的制備，其成本很尚，該路線沒有廣業(yè)化的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有硫酸特布他林制備方法存在高壓氫化等高危操作以及甲基鋰、偶氮甲烷等高危試劑、成本較高的技術(shù)問題，提供一種路線反應(yīng)溫和、安全性高、避免了氫化高壓等高危操作、工藝簡單、收率高、成本低、產(chǎn)品純度高、原輔料廉價易得、適合工業(yè)化生產(chǎn)的硫酸特布他林制備方法。
[0008]為此，本發(fā)明提供一種硫酸特布他林的制備方法，其采用3，5- 二羥基苯乙酮為原料，通過羥基保護、溴代反應(yīng)、羰基還原、縮合反應(yīng)、與硫酸成鹽，得到硫酸特布他林。
[0009]優(yōu)選地，本發(fā)明包括如下步驟:(1)羥基保護:以醋酸酐為羥基保護基團，在催化劑催化下制備得到3，5- 二乙酰氧基苯乙酮；(2) α -溴代-3，5- 二羥基苯乙酮的合成:3，5- 二乙酰氧基苯乙酮進行溴代反應(yīng)，隨后脫去乙酰基保護得到2-溴-1-(3，5- 二羥基苯基)乙酮；(3)羰基還原:中間體2-溴-1-(3，5-二羥基苯基)乙酮還原得中間體2-溴_1-(3，5- 二羥基苯基)乙醇；⑷硫酸特布他林的合成:2_溴-1-(3，5- 二羥基苯基)乙醇與叔丁胺縮合后與硫酸成鹽得到硫酸特布他林。
[0010]優(yōu)選地，步驟(1)中催化劑為路易斯酸催化劑。
[0011]優(yōu)選地，路易斯酸催化劑為三氯化鋁。
[0012]優(yōu)選地，步驟(1)中反應(yīng)溫度范圍為0?30°C，3，5-二羥基苯乙酮與醋酸酐的物質(zhì)的量比為1: (2?2.2)，3，5- 二羥基苯乙酮與催化劑的物質(zhì)的量比為1: (2?2.2)。
[0013]優(yōu)選地，步驟(2)中，3，5_ 二乙酰氧基苯乙酮在有機溶劑中與鹵代試劑進行溴代反應(yīng)，隨后在氫溴酸乙醇溶液中脫去乙酰基保護得到2-溴-1-(3，5- 二羥基苯基)乙酮。
[0014]優(yōu)選地，步驟(2)中，有機溶劑為三氯甲烷；鹵代試劑為溴素；溴代反應(yīng)溫度為10?30°C之間；化合物2與溴素的物質(zhì)的量比為1: (1?1.05);脫保護基過程中所述的化合物2與氫溴酸的物質(zhì)的量比為1: (2?2.5)。
[0015]優(yōu)選地，步驟(3)中，中間體2-溴_1-(3，5-二羥基苯基)乙酮用硼氫化鉀或硼氫化鈉在乙醇或甲醇中進行還原得中間體2-溴-1-(3，5- 二羥基苯基)乙醇。
[0016]優(yōu)選地，步驟⑷中，2-溴_1-(3，5- 二羥基苯基)乙醇與叔丁胺的物質(zhì)的量比為1: (2 ?4) ο
[0017]優(yōu)選地，步驟(4)中，成鹽pH值范圍是4?6 ;成鹽溫度區(qū)間為0?-20°C之間。
[0018]本發(fā)明采用廉價易得的3，5- 二羥基苯乙酮為起始原料合成硫酸特布他林。該路線反應(yīng)溫和，安全性高，避免了氫化高壓等高危操作，工藝簡單，收率高，成本低，產(chǎn)品純度高，原輔料廉價易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019]圖1為本發(fā)明反應(yīng)步驟示意圖。
[0020]圖中，1為3，5-二羥基苯乙酮；2為醋酸酐；3為3，5-二乙酰氧基苯乙酮；4為
2-溴_1-(3，5- 二羥基苯基)乙酮；5為2-溴-1-(3，5- 二羥基苯基)乙醇；6為硫酸特布他林。
【具體實施方式】
[0021]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，所述僅為本發(fā)明的若干個具體實施形式，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，還可以做出許多變形與改進。所有未超出權(quán)利要求所述的變形或改進均應(yīng)視為本發(fā)明的范圍。
[0022]實施例1
[0023]硫酸特布他林的制備方法，具體步驟包括:
[0024](1)氮氣保護下取3，5- 二羥基苯乙酮(1.52Kg，lOmol)溶于10L 二氯甲烷中，加入醋酸酐(2.04Kg，20mol)，降溫至20°C，分批加入三氯化鋁(2.67kg，20mol)，控制溫度在20?25°C之間，2h加完，20°C反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完畢后緩慢加入水10L，攪拌15min，靜置分層，下層有機相10L水洗滌一遍，40°C減壓蒸干二氯甲烷后得淺棕色結(jié)晶性粉末，45°C減壓干燥后即得為3，5- 二乙酰氧基苯乙酮1.96Kg。
[0025](2)將3，5-二乙酰氧基苯乙酮(1.02Kg，5mol)溶于5L氯仿中，在25 °C下滴加(800g，5mol)溴素，約2h加完，加完后加入2.5L 10%碳酸鈉溶液攪拌15min，靜置分層，下層有機相水洗滌一遍，40°C減壓蒸干氯仿后，加入5L乙醇和氫溴酸(810g，10mol)氮氣保護下回流0.5h?；亓魍戤吅?，40°C減壓蒸掉溶劑后得2-溴-l-(3，5-二羥基苯基)乙酮2.0lKgo
[0026](3)2-溴-1-(3, 5- 二羥基苯基)乙酮(2.31Kg，lOmol)溶于15L乙醇中，降溫至5?15°C之間，氮氣保護下滴加硼氫化鉀(134.85g，2.5mol硼氫化鉀溶于1.4L水中)水溶液，控制滴加速度保持溫度在5?15°C之間，約3h滴完。滴加完畢后，45°C減壓蒸掉乙醇后加入4L水，攪拌下加入1.25L 2N鹽酸，4LX 2 二氯甲烷萃取兩次，合并有機相4LX 2水洗兩次，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液于40°C減壓脫溶后得2-溴-1-(3，5- 二羥基苯基)乙醇1.97Kgo
[0027](4)氮氣保護下將2-溴-1- (3，5- 二羥基苯基)乙醇(2.33Kg，lOmol)加入10L乙醇中，攪拌使其溶解，攪拌下加入(1.46Kg，20mol)叔丁胺，加熱回流3小時，HPLC判斷反應(yīng)終點當(dāng)2-溴-1-(3，5-二羥基苯基)乙醇的剩余量小于1%時視為反應(yīng)完全。50°C減壓蒸去乙醇，加入5L 二氯甲烷溶解，用5L水洗滌4次。有機相用無水碳酸鈉干燥，過濾，濾液于40°C減壓脫溶后得黃色油狀液體，加入10L無水甲醇，緩慢滴加5%硫酸甲醇溶液，使其pH值達到4.0，攪拌成鹽30min，降溫到-5?_15°C析晶8h后抽濾干燥得白色結(jié)晶性粉末硫酸特布他林2.23Kg，熔點246?248。。。元素分析(C12H19N03.1/2H2S04) C、H、N偏差均在0.3%以下。
[0028]實施例2
[0029]硫酸特布他林的制備