碘普羅胺中間體的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領域,具體設及非離子型艦造影劑艦普羅胺合成中間 體-3- (2,3-二徑丙基氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸類化合物的制備工藝。
【背景技術】
[0002] 現(xiàn)代醫(yī)學影像學技術的迅速發(fā)展推進了我國造影劑市場的發(fā)展進程?,F(xiàn)如今已 經(jīng)從最初的射線造影劑階段發(fā)展到了計算機體層攝影、超聲造影劑、數(shù)字減影、核磁共振成 像、動脈造影等多個領域。近年來,造影制劑的使用越來越廣泛,在現(xiàn)代完全深入放射診療 之中,常用造影制劑進行疾病檢查診斷。因此,提高我國生產(chǎn)造影劑的競爭力勢在必行,首 要因素則是保障產(chǎn)品質量和價格優(yōu)勢則是提高產(chǎn)品競爭力。
[0003] 然而X線造影制劑中非離子型造影劑具有水溶性大、粘度小、滲透壓低等優(yōu)點,在 臨床應用中造影增強效果好、耐受性好、毒性低,正逐步取代離子型造影劑。非離子型艦造 影劑-艦普羅胺是由德國先靈碟雅公司研發(fā)的。首次在于1985年德國上市,用于臨床的 X-造影技術。適應癥為診斷用藥,用于血管內(nèi)和腔體內(nèi),計算機X線體層掃描(CT)增強,動 脈造影和靜脈造影,動脈法/靜脈法數(shù)字減影血管造影(DSA),靜脈尿路造影,內(nèi)窺鏡逆行 膜膽管造影(ERCP),關節(jié)腔造影和其他體腔檢查,不能在銷內(nèi)使用。艦普羅胺用于腎動脈造 影、血管造影、體腔顯示、CT的對比增強檢查、尿路造影。禁用于銷內(nèi)注射。銷內(nèi)給藥也許 會導致死亡、驚厥、腦出血、昏迷、擁痕、蛛網(wǎng)膜炎、急性腎功能衰竭、屯、臟驟停、抽搖、橫紋肌 溶解癥、高熱和腦水腫、化學性腦膜炎、假性腦膜炎。
[0004] 艦普羅胺包含了苯環(huán)上間隔的Ξ個酷胺結構,其一為苯環(huán)上氨基形成的酷胺,另 外兩個為間苯二甲酸分別與3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2丙二醇形成的酷胺。 陽〇化]目前,艦普羅胺合成方法主要分為W下兩大類: 路線一是W5-硝基異膚酸為起始原料,經(jīng)硝基還原成氨基、艦代反應得到5-氨基-2, 4,6-Ξ艦-1,3-苯二甲酸(化合物1)、生成酷氯、再將5-氨基生成酷胺得到中間體3,該中 間體3的苯甲酯氯基團先后與3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2丙二醇反應得到艦 普羅胺-運一"理論產(chǎn)物"。
[0006] 路線一 路線一的設計思路較為簡潔,先制備得到苯環(huán)上氨基形成的酷胺關鍵中間體3,然后化 合物3上的兩個苯甲酯氯分別先后與3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2丙二醇反應 形成酷胺,從而得到艦普羅胺運一終產(chǎn)物。
[0007] 然而,發(fā)明人依照該文獻,在重復該路線時發(fā)現(xiàn):在第5步驟中,由于底物3的結構 中有兩個等價的酷氯基團與氨基化合物反應時,兩個酷氯基團都很容易形成酷胺,且無法 通過控制3-氨基-1,2-丙二醇的投料量來控制得到一個酷氯基團反應的產(chǎn)物4,而是得到 了大量的bismer的副產(chǎn)物5,且該雙酷胺bismer副產(chǎn)物5與化合物4及艦普羅胺終產(chǎn)物的 結構式很類似,導致難于與第五步驟產(chǎn)物4分離,此外作為藥品雜質,也導致了艦普羅胺純 化困難,利用該路線,幾乎無法制備得到符合原料藥藥典標準要求的艦普羅胺純品。
[0008] 路線二由美國專利US4364921公開,是W間氨基苯二甲酸的單醋化衍生物9為起始原 料,首先與3-氨基-1,2-丙二醇反應制備中間體10曰,在經(jīng)過硝基還原、艦代、乙酷化Ξ步反 應得到中間體6。通過該中間體6,制備5-氨基的酷胺化合物7,水解得到化合物8,與氯化 亞諷反應制備得到中間體4,最后再與3-甲氨基-1,2丙二醇反應得到艦普羅胺產(chǎn)物。
[0009] 路線二的設計思路是先將間苯二甲酸中的一個苯甲酸簇基與3-氨基-1,2-丙二 醇或3-甲氨基-1,2丙二醇形成的酷胺,再將苯環(huán)上氨基形成的酷胺,最后將間苯二甲酸中 的第二個苯甲酸簇基形成酷胺。該設計思路及路線可有效地避免了副產(chǎn)物bismer運一嚴 重致命問題,但總體步驟仍然較為繁瑣。
[0010] 路線二 因此,開發(fā)能避免二聚合物雜質生成且適合工業(yè)化艦普羅胺的合成方法,W期解決該 原料藥依賴進口的問題,仍然迫在眉睫。
[0011] 為制備艦普羅胺,本發(fā)明的研究人重新選取研究上述路線二,然而依照文獻提供 的制備工藝,從化合物9幾乎無法制備得到化合物10運一合成艦普羅胺的初始中間體。
[0012] 例如美國專利US4364921在說明書第10欄example?中公開了制備化合物10b (3- (N-甲基-2, 3-二徑丙基-氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸)的工藝: 5-硝基異膚酸單甲醋(化合物9)與3-甲氨基-1,2丙二醇在甲醇中回流24小時。然后, 將獲得的反應液濃縮至約一半溶劑后,滴加1N的稀鹽酸肥1,并聲稱產(chǎn)物3- (N-甲基-2, 3-二徑丙基-氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸(化合物10b)形成固體沉淀出來。該固體過濾 后,水洗,干燥后W83. 8%的收率得到目標產(chǎn)物。然而,發(fā)明人重復該實驗操作,卻完全無法 得到的化合物10b的目標產(chǎn)物。
[0013] 再例如,歐洲專利EP1186305A1在說明書第[0036]段中公開了制備化合物10b (3- (2, 3-二徑丙基-氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸)的工藝: 5-硝基異膚酸單甲醋(化合物9)與3-氨基-1,2-丙二醇在等摩爾比的Ξ乙胺存在下 在甲醇中攬拌回流3小時。然后,將獲得的反應液濃縮至干得到殘留物,倒入冷水,聲稱目 標產(chǎn)物被沉淀出來,過濾后W高達95%的收率得到化合物10a的目標產(chǎn)物。然而,發(fā)明人重 復該實驗操作,發(fā)現(xiàn)并不能W較高收率,而只能得到極少量的目標產(chǎn)物-化合物10a。
[0014] 因此,高效地制備得到5-硝基異獻酸的酷胺化合物10a或10b的中間體是打通合 成艦普羅胺的路線二的關鍵起始步驟。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0015] 本為解決現(xiàn)有技術的不足,本發(fā)明的目的在于提供一種改進的艦普羅胺合成中間 體3- (2,3-二徑丙基氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸類化合物的制備工藝。
[0016] 3- (2, 3-二徑丙基氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸類化合物,結構式為式10 : 3- (2, 3-二徑丙基氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸類化合物(化合物10)的制備工藝:包 括將5-硝基異膚酸單甲醋在強堿存在下與3-氨基-1,2-丙二醇類化合物(化合物11)在 醇溶劑中在適當加熱溫度下反應得到: 在一種優(yōu)選的實施方式中,上述制備工藝中,所述強堿選自金屬醇鹽,例如醇鋼或醇鐘 鹽,較優(yōu)選自甲醇鋼,乙醇鋼或叔下醇鐘;最優(yōu)選為叔下醇鐘。反應溶劑為醇溶劑,例如甲 醇、乙醇或叔下醇;優(yōu)選為相應醇溶劑。相應醇溶劑指的是選用甲醇鋼作為堿時,則反應溶 劑選自相應的甲醇;選用乙醇鋼作為堿時,則反應溶劑選自相應的乙醇;選用叔下醇鐘作 為堿時,則反應溶劑選自相應的叔下醇。
[0017] 在一種優(yōu)選的實施方式中,上述制備工藝中,所述適當加熱溫度為所選醇溶劑的 回流溫度。
[0018] 一種具體是實施方式中,取5-硝基異膚酸單甲醋(化合物9)與3-氨基-1,2-丙 二醇類化合物(化合物11)與醇鐘或醇鋼在醇溶劑中,在堿性條件下加熱回流,冷卻過濾,得 到純品反應生成相應的3- (2,3-二徑丙基氨基甲酯基)-5-硝基異獻酸類化合物(化合物 10)。<