一種他替瑞林及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調(diào)的藥 物他替瑞林及其中間體一種新的制備方法。。
【背景技術(shù)】
[0002] 脊髓小腦共濟失調(diào)（spinocerebellarataxias,SCAs)舊稱常染色體顯性共濟失 調(diào)，是一組W共濟失調(diào)、辨距不良為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。由于該 病是遺傳性疾病，到目前為止還沒有一種有效的治療方法。對共濟失調(diào)唯一認可的藥物為 TRH。然而，臨床研究顯示因TRH在體內(nèi)快速代謝降解，半衰期僅4-5min，作用時間太短，因 此，人們通過修飾或改變TRH分子結(jié)構(gòu)W增強其生物活性，延長半衰期，先后有近百種TRH 衍生物被人工合成，其中，他替瑞林為治療脊髓小腦變性最為有效的TRH衍生物。
[000引他替瑞林燈altirelin)，化學(xué)名稱（4巧-N-[牌)-2-1-[牌)-2-氨基甲酯基化咯 燒-1-基]-3- (1H-咪挫-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮雜 己環(huán)-4-甲酯胺（如式I所示），
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[0005] 他替瑞林由田邊Ξ菱制藥株式會社研制開發(fā)，2000年9月首次在日本上市，上市 劑型和規(guī)格為5mg片劑，臨床用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調(diào)。本品未被載入國外 藥典，目前在我國尚未上市及銷售。他替瑞林結(jié)構(gòu)主要有Ξ部分組成：組氨酸部分，甲基乳 清酸部分，脯氨酷胺（脯氨酸）部分。根據(jù)目前的文獻報道，主要有五條合成路線。不同 工藝的主要差異在于Ξ部分組合順序的不同，酷胺鍵的形成方法不同，W及是否采用不同 的保護基團。他替瑞林分子中的Ξ個片段組成均為手性分子，其不管采用何種組合順序及 方式制備他替瑞林，都需進行不同程度的保護與脫保護反應(yīng)步驟。
[0006]CN85105655A公開了一種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物A(甲基 乳清酸部分）與化合物Β-?α-組氨酸部分脯氨酸部分）先縮合制備化合物C-1，然后 使用Pd/c/肥脫掉化合物C-1分子中k脯氨酸部分的保護基，最后使化合物C-2分子中的 k脯氨酸部分與NH3縮合制備得到他替瑞林（目標分子）。本條路線主要存在W下幾個缺 點，一是制備化合物B-1比較繁瑣，需要分別對k組氨酸部分與k脯氨酸部分進行兩次保 護，脫保護步驟。導(dǎo)致合成路線較長，不但導(dǎo)致合成效率低下，也會降低最終收率。二是制 備他替瑞林過程中，需要多次（Ξ次）使用到價格比較昂貴的縮合劑把他替瑞林分子中Ξ個不同的片段進行結(jié)合。多次使用縮合劑，加大了分離純化各中間體及成品的難度。導(dǎo)致 最終收率進一步降低。Ξ是從合成策略的設(shè)計上講，化合A與化合物Β-1的合成難度及價 格較高。兩者縮合之后還需進行兩步反應(yīng)。導(dǎo)致化合A與化合物B-1的利用率低，從而提 高了合成制備他替瑞林的制備成本。由于此種制備他替瑞林的方法的諸多缺陷，可W斷定 此方法不適合于規(guī)?；蚬I(yè)化生產(chǎn)對他替瑞林制備的要求。
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[0008]CN85105655A公開的第二種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物 A-6(甲基乳清酸部分）與化合物Cα-組氨酸部分脯氨酷胺部分）先縮合制備化合物 C-3,最后用氨甲醇溶液脫苯甲酯基得到他替瑞林（目標分子）。本制備方法存在的主要問 題（缺陷）是化合物A-6的5位酷胺使用了苯甲酯基保護，但保護5位酷胺最大的效果只是 制備化合物A或者化合物A-6過程中，提高了使用鋼氨與艦甲燒進行甲基化反應(yīng)的選擇性。 對后續(xù)縮合反應(yīng)并未有任何改善的效果，反而經(jīng)過縮合反應(yīng)后，仍需要進行脫保護反應(yīng)，同 樣會導(dǎo)致化合物A-6及化合物C的利用率降低。需要提及的是他替瑞林在堿性條件下容易 降解或消旋產(chǎn)生更多的雜質(zhì)。而本方法最后一步使用氨甲醇溶液脫保護，容易產(chǎn)生更多的 雜質(zhì)，從而加大了分離純化產(chǎn)品的難度，間接造成收率降低。鑒于本方法存在的問題，顯然 采用本方法制備他替瑞林是不經(jīng)濟的。
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[0010] CN85105655A公開的第Ξ種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物A(甲 基乳清酸部分）與化合物〇α-組氨酸部分）先縮合制備化合物D-1，然后化合物D-1經(jīng)Pd/ C/H2脫保護后制備得到化合物D-2,最后化合D-2與k脯氨酷胺縮合制備得到他替瑞林 (目標分子）。此種制備方法與前兩種方法的組合順序有一些不同，路線較短。但仍然存在 W下幾個影響收率及成本的問題，首先是需要多次（二次）使用到價格比較昂貴的縮合劑 把他替瑞林分子中Ξ個不同的片段進行結(jié)合。多次使用縮合劑，加大了分離純化各中間體 及成品的難度。導(dǎo)致最終收率進一步降低。其次是化合物A(甲基乳清酸部分）與化合物 Dα-組氨酸部分）縮合制備化合物D-1的過程中，反應(yīng)選擇性較差，化合物Dα-組氨酸部 分）咪挫上的ΝΗ與伯胺Ν肥在文獻提供的反應(yīng)條件下。都可W與化合物A中的簇基縮合。 從而導(dǎo)致價格較貴的原料化合物A利用率降低。不難看出，此種制備方法較適合于小規(guī)模 樣品的制備。對于成本要求較高的規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)是不利的。
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[0012] CN85105655AXN103588862A公開的第四種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采 用化合物A(甲基乳清酸部分）與化合物Eα-組氨酸部分脯氨酷胺部分）先縮合制備 化合物E-1，最后用25 %的氨甲醇溶液脫保護基得到目標產(chǎn)物。本方法與路線二相似，所不 同的是路線二保護的是化合物A，而路線四保護的是化合物E。單純考慮把化合物E中的咪 挫NH保護后與化合物A縮合是沒有問題的，可W起到提高反應(yīng)選擇性的目的。但是如果從 制備化后物E及最終的脫保護反應(yīng)整體放在一起綜合考慮。我們會發(fā)現(xiàn)前期制備化合物E 過程中需要對α-組氨酸部分）咪挫上的NH與伯胺NH2分別采用不同的保護策略及脫保護 方法。從而導(dǎo)致制備化合物Ε的難度及步驟延長，總體來看。合成收率及雜質(zhì)控制并不理 想。同樣地，本方法最后一步亦使用氨甲醇溶液或酸性溶液脫保護，容易產(chǎn)生更多的雜質(zhì)， 從而加大了分離純化產(chǎn)品的難度，間接造成收率降低。鑒于本方法存在的問題，顯然采用本 方法制備他替瑞林是不經(jīng)濟的。
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[0014]CN85105655A、《J.Am.Chem.Soc.》1954 年第 76 卷第 5 期，1326-1328 頁、《Bulletin ofthechemicalsocietyofJapan》1971 年第 44 期，1689-1691 頁、CN102002004A、 《Journalofmedicinalchemistry》1990 年第 33 卷第8期，2130-2137 頁報道的制備他 替瑞林的技術(shù)方法，其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分）與化合物ca-組氨酸 部分脯氨酷胺部分）一步縮合制備即可得到他替瑞林（目標分子）。縱觀整個合成路 線，只有一次使用且是最后一步使用到價格昂貴的縮合劑。從成本控制及化合物A及化合 物C兩個原料的利用率角度看，比W上提及的路線要優(yōu)。但本方法合成路線較長，本發(fā)明人 在重復(fù)其實施方法時，發(fā)現(xiàn)存在的問題主要體現(xiàn)在W下幾個方面。一是制備化合物A的過 程中需要使用到諸如氯甲酸甲醋，艦甲燒等劇毒品。同時反應(yīng)過程中還需要使用到鋼，鋼氨 等強堿。使用運些試劑對于產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)提出了較高的勞動保護及設(shè)備要求。加之制 備化合物A過程中，關(guān)環(huán)反應(yīng)收率很低（收率不高于30% )，甲基化選擇性又不高（收率不 高于50% )，從而導(dǎo)致制備化合物A或其衍生物生產(chǎn)成本居高不下。二是從化合物B制備 化合物C的脫保護反應(yīng)過程中，使用到高濃度（48% )的漠化氨乙酸溶液（強酸性液體） 進行脫保護反應(yīng)。使用高濃度（48%)的漠化氨乙酸溶液（強酸性液體）對反應(yīng)的設(shè)備要 求很高，同時反應(yīng)生成的副產(chǎn)物漠節(jié)，后續(xù)抽濾過程中，不可避免的會隨結(jié)晶溶劑酸揮發(fā)出 來。即使在較低濃度時，也可對操作者眼睛產(chǎn)生很強的刺激性（催淚）。由于化合物C的氨 漠酸鹽具有很強的吸水性，放置空氣中很容易潮解。從而使產(chǎn)品結(jié)晶分離及后續(xù)的干燥需 要特殊的設(shè)備（干燥過程有強酸性氣體）及苛刻的操作條件。較難的操作條件及控制措施 給規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)帶來很大的挑戰(zhàn)，稍有不慎就容易導(dǎo)致產(chǎn)品批與批之間的質(zhì)量波動情況 很大。更嚴重的還可導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)不完全，產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)問題。運些都直接或間接提高了 制備他替瑞林的合成制備成本。
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[0016] 現(xiàn)有技術(shù)中制備他替瑞林的技術(shù)方案存在的主要問題歸結(jié)起來主要為：（一）部分 方法制備路線較長，合成制備過程中反復(fù)使用保護及脫保護策略，且保護及脫保護方法共 性不足；（二）部分合成制備路線合成設(shè)計策略不科學(xué)，價格昂貴的原料利用率不高；且部 分方法為縮短合成步驟，多次使用制備小量規(guī)模樣品的昂貴