鹽酸苯達莫司汀甘露醇酯及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（2氏3尺，4氏5時-2,3,4,5,6-五居基己基4-[1-甲基-5-雙（2-氯己 基）胺基-2-苯并咪哇基]了酸醋鹽酸鹽（即鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋）及其制備方法和 應(yīng)用，鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋是鹽酸苯達莫司汀制劑工藝中的重要雜質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸苯達莫司汀最早于1963年在德國耶拿的微生物試驗協(xié)會研制獲得，是一種 雙功能基焼化劑。1993年后，RibosepharmGmbH公司首次完成鹽酸苯達莫司汀的大規(guī)模臨 床驗證試驗，被統(tǒng)一后的德國正式批準(zhǔn)上市，商品名Ribomusiin"'，主要用于霍奇金病、非霍 奇金淋己瘤、漿細胞瘤（多發(fā)性骨髓瘤）、慢性淋己細胞白血?。–LL)及乳腺癌的治療。2008 年3月20日，抑A批準(zhǔn)Ce地alon公司開發(fā)的注射用鹽酸苯達莫司汀在美國上市，用于"慢 性淋己細胞白血病（CLL)"的治療，商品名Treanda?;同年10月31日，抑A又批準(zhǔn)該藥用于 "接受美羅華或含美羅華方案6個月內(nèi)進展的惰性B細胞非霍奇金淋己瘤（NHL)"的治療。 2010年7月，Mundi地arma公司W(wǎng)商品名LcvaclK'在歐洲上市用于治療饑正，化L和多發(fā)性骨 髓瘤（MM)，2010年12月日本Eisai公司W(wǎng)商品名Trcakisym"上市用于治療饑正和套細胞 淋己瘤（MCL)。鹽酸苯達莫司汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0003]
[0004] 在鹽酸苯達莫司汀制劑生產(chǎn)中，選擇甘露醇（式V所示）作為賦形劑，最后得到臨 床使用產(chǎn)品，即注射用鹽酸苯達莫司汀。本申請發(fā)明人在注射用鹽酸苯達莫司汀質(zhì)量研究 過程中發(fā)現(xiàn)，鹽酸苯達莫司汀和其賦形劑甘露醇會發(fā)生反應(yīng)，生成鹽酸苯達莫司汀甘露醇 醋度Ml甘露醇醋），即式IV所示化合物。隨著注射用鹽酸苯達莫司汀放置時間的延長，該 雜質(zhì)的含量會隨之增加。
[0005]
[0006] 由于鹽酸苯達莫司汀制劑為凍干粉針，通過注射的方式直接進入人體，因此非常 有必要對該雜質(zhì)進行深入研究，加強對產(chǎn)品的質(zhì)量控制，W保證藥品的質(zhì)量和用藥患者的 生命安全。
[0007] 對鹽酸苯達莫司汀制劑的質(zhì)量控制，必須有質(zhì)量合格的雜質(zhì)對照品。本發(fā)明的 (2尺，3氏43,5時-2,3,4,5,6-五居基己基4-[1-甲基-5-雙（2-氯己基）胺基-2-苯并咪哇 基]了酸醋鹽酸鹽為鹽酸苯達莫司汀雜質(zhì)，可W作為雜質(zhì)對照品控制鹽酸苯達莫司汀制劑 的質(zhì)量。
[0008] 關(guān)于此鹽酸苯達莫司汀雜質(zhì)即鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋的結(jié)構(gòu)式和制備方法，國 內(nèi)外尚未有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的第一個目的是提供一種新化合物----鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋，其化 學(xué)名為；（23,3氏41?，5時-2,3,4,5,6-五居基己基4-[1-甲基-5-雙（2-氯己基）胺基-2-苯 并咪哇基]了酸醋鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式IV所示：
[0010]
[0011] 本發(fā)明的第二個目的是提供式IV化合物的制備方法。本發(fā)明是參考文獻"鹽酸苯 達莫司汀的合成研究"（海峽藥學(xué)，2011，23(11)，227-229)制備得到鹽酸苯達莫司汀，通過 將鹽酸苯達莫司汀與甘露醇反應(yīng)，開發(fā)出的鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋（式IV所示）的合成 方法。具體合成路線如下：
o.
[0013] 式IV化合物制備步驟為：W鹽酸苯達莫司汀為起始物料，在鹽酸溶液中與甘露醇 反應(yīng)所得。
[0014] 進一步地，制備步驟包括；步驟（1) :W鹽酸苯達莫司?。ㄊ絀所示）為起始物料， 在鹽酸中與甘露醇反應(yīng)；步驟（2);將步驟1所述反應(yīng)液采用柱層析純化，得到鹽酸苯達莫 司汀甘露醇醋。
[0015] 進一步地，作為反應(yīng)溶劑，所述鹽酸溶液選自濃度不低于6mol/L的鹽酸。
[0016] 更進一步地，所述鹽酸溶液優(yōu)選濃鹽酸。
[0017] 進一步地，柱層析使用十八烷基娃焼鍵合硅膠（ODS-Cis)進行分離，流動相為己臘 與稀鹽酸的混合液。
[001引更進一步地，所述稀鹽酸的pH在1-3之間。
[0019] 本發(fā)明中柱層析純化步驟所述的稀鹽酸為濃鹽酸和水混合后所得到的氯化氨水 溶液，其摩爾濃度不大于12mol/L。本發(fā)明中稀鹽酸濃度控制在10 1~10 3mol/L之間，其 抑值為1~3。本發(fā)明中所述濃鹽酸濃度為12mol/L。
[0020] 本發(fā)明第H個目的是提供式IV化合物（2R，3R，4R，5R)-2, 3, 4, 5, 6-五居基己基 4-[1-甲基-5-雙（2-氯己基）胺基-2-苯并咪哇基]了酸醋鹽酸鹽作為注射用鹽酸苯達 莫司汀有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品的用途，用于鹽酸苯達莫司汀制劑的質(zhì)量控制。
[0021] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案的優(yōu)點在于：其一，提供了一種新的化合物，作為鹽酸苯達 莫司汀雜質(zhì)對照品更好地控制制劑質(zhì)量；其二，提供了一種鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋的制 備方法，該方法操作便捷，反應(yīng)條件溫和可控，并且反應(yīng)過程和后處理純化過程保持酸性環(huán) 境，可有效避免所制備的鹽酸苯達莫司汀甘露醇醋在純化過程中的降解，所得反應(yīng)產(chǎn)物純 度局。
[002引實施例1中式IV化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜確證，具體數(shù)據(jù)為：質(zhì)譜（M巧：m/z= 522[M+H]+，m/z= 520[M-H]+ ;高分辨質(zhì)譜（HRM巧；m/z= 522. 1777[M+H]%m/z= 520. 1620[M-H]+ NMR值MSO-de) 5 14. 8Ubr,IH), 7. 73(d,IH), 7. 13(dd, 1H)，6. 93(d,IH) ,5. 27 (br, 5H), 4. 28 (dd,IH), 4. 00 (dd,IH), 3. 91 (s, 3H), 3. 83 (t, 4H), 3. 78 (t, 4H), 3. 71(dd d,IH), 3. 62 (dd,IH), 3. 57 (t, 2H), 3. 48 (ddd,IH), 3. 40 (dd,IH), 3. 20 (t, 2H), 2. 51 (t, 2H), 2 .08(m, 2H) ;"C-NMR值MSO-de) 5 172. 2, 151. 6, 145. 7, 131. 5, 124. 7, 113. 4, 112. 4,94. 7, 71. 1，69. 5, 69. 3, 68. 1，67. 1，63. 8, 52. 4, 41. 0, 32. 5, 31. 0, 23. 8, 21. 6。
【具體實施方式】
[0023] 本發(fā)明將于下文通過實施例更加詳細的描述，送些實施例示例性地用于進一步說 明，且不應(yīng)當(dāng)視為對本發(fā)明的限制。
[0024] 實施例中式I化合物（鹽酸苯達莫司?。┦前凑瘴墨I"鹽酸苯達莫司汀的合成研 究"（海峽藥學(xué)，2011，23 (11)，227-229)報道的鹽酸苯達莫司汀的合成方法，W2, 4-二硝基 氯苯為起始原料，經(jīng)取代、還原、醜化、環(huán)合、還原、取代、氯代和水解制備得到鹽酸苯達莫司 汀的。其他材料與試劑均為市售可得。
[0025] 實施例1 ;式IV化合物的制備
[0027] 將鹽酸苯達莫司汀0. 35g、甘露醇0. 33g和濃鹽酸IOmL混合攬拌，室溫反應(yīng)3天， 加入純化水30ml稀釋，采用柱層析方法純化。具體柱層析條件；硅膠為十八烷基娃焼鍵合 硅膠伽S-Cis)，流動相為稀鹽酸（pH為扣；己臘=5 ; 1 (體積比），流速為Iml/分鐘，通過 質(zhì)譜（M巧確定不同的組分，收集m/z= 522[M+田+的組分，在5°CW下濃縮除去己臘，冷凍 干燥，得0. 19g化合物IV。摩爾收率38. 34%,HPLC純度96. 9%。
[002引實施例2 ;式IV化合物的制備
[0029] 將鹽酸苯達莫司汀0. 21g、甘露醇0. 58g和6mol/L的稀鹽酸10血混合攬拌，室溫 反應(yīng)5天，加入純化水30ml稀釋，采用柱層析方法純化。具體柱層析條件；硅膠為十八烷基 娃焼鍵合硅膠（ODS-Cis),流動相為稀鹽酸（抑為扣：己臘=5 ;1(體積比），流速為Iml/分 鐘，通過質(zhì)譜（M巧確定不同的組分，收集m/z= 522[M+田+的組分，在1(TCW下濃縮除去己 臘，冷凍干燥，得0. 13g化合物IV。摩爾收率43. 7%，HPLC純度97. 6%。
[0030] 實施例3 ;式IV化合物的制備
[0031] 鹽酸苯達莫司汀2g、甘露醇3. 69g和濃鹽酸15ml混合攬拌，室溫反應(yīng)3天，加入 純化水55ml稀釋，采用柱層析方法純化。具體柱層析條件；硅膠為十八烷基娃焼鍵合硅膠 (ODS-Cis)，流動相為稀鹽酸（抑為1):己臘=3:1 (體積比），流速為3ml/分鐘，通過質(zhì)譜 (M巧確定不同的組分，收集m/z= 522[M+田+的組分，在5°CW下濃縮除去己臘，冷凍干燥， 得0. 96g化合物IV。摩爾收率33. 9%，HPLC純度98. 2%。
【主權(quán)項】
1. 一種具有式IV所示結(jié)構(gòu)的化合物：2. 權(quán)利要求1所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：以鹽酸苯達莫司汀為起始 物料，在鹽酸溶液中與甘露醇反應(yīng)所得。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： 步驟（1):以式I鹽酸苯達莫司汀為起始物料，在鹽酸溶液中與甘露醇反應(yīng)； 步驟（2):將步驟1所得反應(yīng)液采用柱層析純化，得到式IV化合物；?4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：所述鹽酸溶液的 濃度不低于6mol/L。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：所述鹽酸溶液為濃鹽 酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：所述甘露醇與鹽 酸苯達莫司汀的摩爾比大于2 :1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：所述甘露醇與鹽酸苯 達莫司汀的摩爾比為4 :1-6 :1。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：所述柱層析使用十八 烷基硅烷鍵合硅膠進行分離，流動相為乙腈與稀鹽酸的混合液。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的式IV化合物的制備方法，其特征在于：所述稀鹽酸的pH值 為 1_3〇10. 權(quán)利要求1所述的式IV化合物在制備鹽酸苯達莫司汀制劑的雜質(zhì)對照品中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式IV所示鹽酸苯達莫司汀雜質(zhì)及其制備方法。其制備方法是將鹽酸苯達莫司汀和甘露醇在鹽酸溶液中反應(yīng)，得到鹽酸苯達莫司汀甘露醇酯(式IV所示)。式IV化合物可作為注射用鹽酸苯達莫司汀有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品，用于鹽酸苯達莫司汀制劑的純度控制。
【IPC分類】C07D235/16
【公開號】CN105272920
【申請?zhí)枴緾N201410341785
【發(fā)明人】張連第, 廖明毅, 楊少寧, 丁磊, 李曉強
【申請人】江蘇先聲藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月17日