一種制備馬西替坦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備馬西替坦的方法，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 馬西替坦是瑞±Actelion公司研究開發(fā)的一種口服的ETA和ETB雙重枯抗劑，是 繼波生坦、安立生坦后的內(nèi)皮素受體枯抗劑，于2013年10月18日獲得抑A的批準(zhǔn)用于治 療肺動(dòng)脈高壓（PAH)成人患者，PAH是一種慢性、進(jìn)展性并使人衰弱的疾病，能導(dǎo)致患者死 亡或需要肺移植。
[0003] 馬西替坦，商品名為化sumit，英文名為macitentan，化學(xué)名為N-[5-(4-漠苯 基）-6-巧-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己氧基]-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺。
[0004] 原研專利W02002053557報(bào)道了馬西替坦的合成方法：
[0005] 1)W4-漠苯己酸甲醋為起始原料制備馬西替坦，其合成路線如下所示：
[0007] 其中，正丙胺基礙醜胺鐘鹽的合成路線如下：
[0008]
[0009] 2)另外，該專利還包含W下合成路線：
[0011] 從上述合成路線可W看出，先接正丙胺基礙醜胺，再接價(jià)格便宜的己二醇，其實(shí)是 不經(jīng)濟(jì)的，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，不能理想地滿足工業(yè)化制備馬西替坦的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種制備馬西替坦的 方法，W更好地滿足工業(yè)化制備馬西替坦的要求。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0014] 一種制備馬西替坦的方法，是W5-(4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧和己二醇為起始原 料，經(jīng)離化、親核取代后與5-漠-2-氯嚼巧反應(yīng)制得馬西替坦，包括如下步驟：
[0015] a)使化合物1 ;5- (4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧與化合物2 ;己二醇在有機(jī)溶劑和堿 的作用下，進(jìn)行離化反應(yīng)，制得化合物3 ;2-[巧-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己 醇；
[001引b)使化合物3 ;2-[(5-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己醇與化合物 4 ;正丙胺基礙醜胺鐘鹽在有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制得化合物5 ;N-[5-(4-漠苯 基）-6- (2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺；
[0017] C)使化合物5 ;N-[5-(4-漠苯基）-6-(2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙 醜胺與化合物6 ;5-漠-2-氯嚼巧在有機(jī)溶劑和堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得化合物7 : 馬西替坦；
[0018] 其合成路線如下所示：
[0019]
[0020] 另一種制備馬西替坦的方法，是W5-漠-2-氯嚼巧和己二醇為起始原料，先制得 2-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇，再經(jīng)離化、親核取代反應(yīng)制得馬西替坦，包括如下步驟：
[0021] A)使化合物6 ;5-漠-2-氯嚼巧與化合物2 ;己二醇在有機(jī)溶劑和堿的作用下，進(jìn) 行離化反應(yīng)，制得化合物8 ;2-[ (5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇；
[002引B)使化合物8 ;2-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇與化合物9 :5-(4-漠苯 基）-4, 6-二氯嚼巧在有機(jī)溶劑和堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得化合物10 :5-(4-漠苯 基）-4-巧-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇]-6-氯嚼巧；
[002引C)使化合物10 :5-(4-漠苯基）-4-[2-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇]-6-氯 嚼巧與化合物4 ;正丙胺基礙醜胺鐘鹽在有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制得化合物7 ;馬 西替坦；
[0024] 其合成路線如下所示：
[0026] 上述的有機(jī)溶劑均選自N，N-二甲基甲醜胺、二甲基亞諷、四氨巧喃、甲苯、苯中的 任意一種，優(yōu)選為N，N-二甲基甲醜胺、二甲基亞諷或四氨巧喃。
[0027] 上述的堿均選自鋼氨、叔了醇鐘、己醇鐘、甲醇鋼、鋼、裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨 氧化裡、碳酸錐、碳酸鋼、碳酸鐘中的任意一種，優(yōu)選為鋼氨、叔了醇鐘、鋼或碳酸錐。
[002引上述的離化反應(yīng)的溫度為0~8(TC，優(yōu)選為0~30°C。
[0029] 上述的親核取代反應(yīng)的溫度為0~3(TC，優(yōu)選為20~3(TC。
[0030] 上述的縮合反應(yīng)的溫度為0~80。優(yōu)選為0~5(TC。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著性進(jìn)步：
[0032] 1、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、對(duì)設(shè)備要求低；
[0033] 2、所用原料價(jià)廉易得，生產(chǎn)成本低，易于規(guī)模化生產(chǎn)；
[0034] 總之，采用本發(fā)明方法可更好地滿足工業(yè)化批量生產(chǎn)馬西替坦的要求，具有顯著 性工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。
[0036] 實(shí)施例1 :
[00測(cè) a)制備化合物3 ;2-[(5-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己醇
[0039] 在50血H口瓶中加入10血N，N-二甲基甲醜胺和LOg鋼氨化0% )，攬拌下冰 鹽水冷卻至0°C，滴加0. 62g己二醇（化合物2)，加畢攬拌IOmin;控溫在0°C滴加15血 N，N-二甲基甲醜胺與3g5-(4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧（化合物1)配成的溶液，滴畢，攬拌 反應(yīng)化；緩慢加入30血飽和氯化倭溶液，加畢，攬拌IOmin;用3X30血己酸己醋萃取，合 并有機(jī)層，用3X30血水洗；5g無水硫酸鎮(zhèn)干燥有機(jī)層；于4(TC水浴旋蒸，殘留物用己酸己 醋和石油離過柱，即得到2. 5g化合物3 ;2-[巧-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己 醇；
[0040] [M+H]" = 329 ；
[0041] Ih應(yīng)R(CDCls) ;S3. 80 ~3. 84 (2H，m), 5 4. 46 ~4. 50 (2H，m), 5 7. 12 ~ 7. 22 (2H,m)，5 7. 59 ~7. 65 (2H,m)，5 8. 47 (1H,S)。
[0042] b)制備化合物5 ;N-[5-(4-漠苯基）-6-(2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基 礙醜胺
[004引在50血H口瓶中加入3. 3g化合物3 ;2-[巧-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧 基]己醇、15mL二甲基亞諷、2.Ig丙胺基礙醜胺鐘鹽（化合物4)，于室溫下攬拌反應(yīng)4她； 加入30血水，加畢，攬拌IOmin;用3X30血己酸己醋萃取，合并有機(jī)層，用3X30血水洗；5g 無水硫酸鎮(zhèn)干燥有機(jī)層；于4(TC水浴旋蒸，殘留物用己酸己醋和石油離過柱，即得到3.Ig 化合物5 ;N- [5- (4-漠苯基）-6- (2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺；
[0044] [M+H]" = 431 ；
[0045] Ihnmr(CDCIs) : 5 0. 96 (3H,t)，S1. 60 (2H,m) , 5 2. 98 (2H,t)，5 3.81 ~ 3.85(2H，m), 5 4.46 ~4.51(2H，m), 5 5.67 (1H，s)，5 6.88 (1H，s)，57.14 ~ 7. 24 (2H,m)，5 7. 61 ~7. 67 (2H,m)，5 8. 48 (IH,s)。
[0046] C)制備化合物7 ;馬西替坦
[0047] 在250血；口瓶中加入80血四氨巧喃和0.SOg鋼氨（60%)，在攬拌條件下，少量 分批加入4. 3g化合物5 ;N-[5-(4-漠苯基）-6-(2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙 醜胺，加畢，攬拌30min，滴加15mLN,N-二甲基甲醜胺與2.Ig5-漠-2-氯嚼巧（化合物6) 配成的溶液；滴畢，逐漸升溫至回流，攬拌回流反應(yīng)化；緩慢加入IOOmL水，用稀鹽酸調(diào)抑 至中性，用3X50mL己酸己醋萃取，合并