一種醇和2-氨基芐胺合成制備喹唑啉衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及哇哇晰衍生物的合成方法，具體涉及一種醇和2-氨基予胺合成制備 哇哇晰衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哇哇晰衍生物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗追等多種藥理作用，近年來(lái)的研究表 明，哇哇晰衍生物物還具有藥理活性W外的多種生物活性。
[0003] 哇哇晰類(lèi)農(nóng)藥和醫(yī)藥表現(xiàn)出很好的生物活性，特別是在醫(yī)藥方面，對(duì)EGF受體 巧GFR)或EGF受體酪氨酸激酶巧GFR-TK)抑制作用，表現(xiàn)出具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌和 膽癌等的作用。哇哇晰類(lèi)化合物還具有抗煙草花葉病毒（TMV)的活性；抗追、抗腫瘤和抗菌 活性；同時(shí)，在中草藥板蘭根的提取物中也發(fā)現(xiàn)有哇哇晰麗類(lèi)化合物；還可用于治療良性 前列腺增生和肥大、抗微生物和抗真菌活性、可用作鎮(zhèn)靜催眠藥；還具有抗HIV活性，降血 壓藥的重要中間體。
[0004] 目前，W分子氧為氧源，催化氧化的方法很有限。Bench等報(bào)道用一鍋法W2-甲 基-2, 4-二烷基（芳基）-6-氨基苯甲臘與甲醜胺反應(yīng)合環(huán)合成哇哇晰度ioorg.Med.化em. Lett.，2008,18 (10) : 3126~3130)。Rad-Mo曲adam等用鄰氨基苯甲酸與原酸醋、醋酸倭在 微波福射下反應(yīng)合環(huán)成哇哇晰（J.化em.Res. ,2003,8:487~488)。送些方法成本較高，污 染嚴(yán)重，后處理麻煩，產(chǎn)率偏低，且對(duì)設(shè)備要求高。通過(guò)催化的方法，W分子氧作為氧化劑， 是一條具有競(jìng)爭(zhēng)力的新技術(shù)路線(xiàn)，環(huán)境友好，成本低。因此，需要開(kāi)發(fā)高效的可循環(huán)使用的 非貴金屬多相催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)送個(gè)過(guò)程，具有更大意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] -種醇和2-氨基予胺合成制備哇哇晰衍生物的方法，W空氣或氧氣中的一種或 者兩種為氧源，在催化劑作用下，醇與2-氨基予胺被合成哇哇晰衍生物；所采用的催化劑 為VJe、Co、Mn、化等過(guò)渡金屬氧化物中的一種或者兩種W上。
[0006] 該反應(yīng)具有較高的底物普適性，所述的醇為C1-C12的脂肪醇、苯甲醇W及苯環(huán)上 有取代基的苯甲醇、祿醇的一種或者兩種W上。
[0007] 所述苯環(huán)取代基為-〇CH3、-F、-Cl、-Br、-N〇2、-CH3、-COCH3中的一種或者二種W上；
[0008] 苯環(huán)上取代基的個(gè)數(shù)為1、2、3、4或5個(gè)；
[0009] 反應(yīng)在溶劑體系中進(jìn)行，采用溶劑為氯苯、甲苯、N，N-二甲醜胺、己臘、四氨巧喃等 一種或兩種W上。2-氨基予胺于溶劑中的質(zhì)量濃度l-80wt%，優(yōu)選2-40wt% ;醇與2-氨 基予胺的摩爾比為1-50:1，優(yōu)選1-10:1。
[0010] 反應(yīng)所用氧源為空氣或氧氣中的一種或者兩種，其中氧氣分壓為0. 3-lMPa;反應(yīng) 溫度為100-180°C;反應(yīng)時(shí)間為4-4她；優(yōu)選氧氣分壓0. 3-0. 6MPa、反應(yīng)溫度120°C-150°C、 反應(yīng)時(shí)間6-2地。
[0011] 該方法具有產(chǎn)物收率高，催化劑易分離，催化劑易于重復(fù)使用等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下列實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但本
【發(fā)明內(nèi)容】
并不局限于此。
[001引 實(shí)施例1 :
[0014]將0.OlgMn化催化劑、0. 5mmol2-氨基予胺和2mmol甲醇和2血氯苯加入不鎊 鋼高壓反應(yīng)蓋，內(nèi)附聚四氣己帰內(nèi)襯。采用自動(dòng)控溫儀程序升溫至反應(yīng)溫度12(TC，充入 0. 4MPa氧氣，反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中保持壓力不變。反應(yīng)產(chǎn)物使用GC-MS進(jìn)行分析，哇哇 晰收率為91%。
[001引 實(shí)施例2-20:
[001引除了催化劑、用量、壓力、反應(yīng)時(shí)間不同，催化劑活性評(píng)價(jià)與實(shí)施例1相同。反應(yīng)條 件和催化反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可W看出催化劑用量、氧氣壓力、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì) 催化效果有影響。隨著反應(yīng)溫度（實(shí)施例2和3)、催化劑用量（實(shí)施例2和4)、氧氣壓力 (實(shí)施例2和5)和反應(yīng)時(shí)間的（實(shí)施例2和6)增加，2-氨基予胺與甲醇反應(yīng)制備哇哇晰 收率也隨之增加。
[0017]表1 2-氨基予胺制備哇哇晰

[0020] 實(shí)施例 21-35 ;
[0021] 除了底物不同、用量、壓力、反應(yīng)時(shí)間不同，催化劑活性評(píng)價(jià)與實(shí)施例2相同。催化 反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表2。不同醇與2-氨基予胺化合物可W有90% -99%的哇哇晰衍生物的收率。
[0022] 表2不同醇與2-氨基予胺的合成


[0026] 該方法具有產(chǎn)物收率高，催化劑易分離等特點(diǎn)，具有很好的底物普適性，脂肪醇、 芳香醇W及具有雜環(huán)的醇都可W與2-氨基予胺反應(yīng)合成一系列哇哇晰衍生物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種醇和2-氨基芐胺合成制備喹唑啉衍生物的方法，其特征在于：以空氣或氧氣中 的一種或者兩種為氧源，在催化劑作用下，2-氨基芐胺和醇反應(yīng)生成喹唑啉衍生物； 催化劑為V、Fe、Co、Mn、Cu等過(guò)渡金屬氧化物中的一種或者兩種以上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的醇為C1-C12的脂肪醇、苯甲醇以 及苯環(huán)上有取代基的苯甲醇、槺醇的一種或者兩種以上； 所述苯環(huán)取代基為_(kāi)〇CH3、-F、-Cl、-Br、-N02、-CH3、-C0CH3中的一種或者二種以上； 苯環(huán)上帶有取代基的個(gè)數(shù)為1、2、3、4或5個(gè)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：醇與2-氨基芐胺合成所用溶劑為氯苯、 甲苯、N，N-二甲酰胺、乙腈、四氫呋喃中的一種或兩種以上； 2_氨基芐胺于溶劑中的質(zhì)量濃度l_80wt% ; 醇與2-氨基芐胺的摩爾比為1-50:1 ; 以金屬摩爾比計(jì)算，催化劑用量與2-氨基芐胺的摩爾比1-20:100。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于： 2_氨基芐胺于溶劑中的質(zhì)量濃度2-40wt% ; 醇與2-氨基芐胺的摩爾比為1-10:1 ; 以金屬摩爾比計(jì)算，催化劑用量與2-氨基芐胺的摩爾比1-10 :100。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述醇與2-氨基芐胺合成所用氧源為空 氣或氧氣中的一種或者兩種，其中氧氣分壓為〇. 3-lMPa;反應(yīng)溫度為100-180°C;反應(yīng)時(shí)間 為 4-48h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于： 氧氣分壓〇. 3-0. 6MPa、反應(yīng)溫度120°C_150°C、反應(yīng)時(shí)間6-24h。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種醇與2-氨基芐胺合成制備喹唑啉衍生物的方法。該方法以空氣或氧氣為氧源，在金屬氧化物催化劑作用下，醇與2-氨基芐胺反應(yīng)生成喹唑啉衍生物。該方法具有產(chǎn)物收率高，催化劑易分離等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D239/74, C07D405/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105272926
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410359889
【發(fā)明人】王峰, 于淼, 徐杰, 王敏, 馬繼平, 張曉辰
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
【公開(kāi)日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2014年7月24日