烯酰胺三唑化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一類締酷胺=挫化合物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 針對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞信號(hào)分子探針的發(fā)展，快速和可靠地合成雜環(huán)化合物已經(jīng)成 為運(yùn)些領(lǐng)域中的核屯、部分之一。1，2, 3-=挫體現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，擁有運(yùn)類結(jié)構(gòu)的化合物 已經(jīng)被證明具有廣譜的生物活性。它們已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成，生物化學(xué)和材料科學(xué) 中。其中，締酷胺=挫骨架結(jié)構(gòu)代表著一類重要的小分子化合物。運(yùn)類骨架由于具有較高 的生物相容性，被研究對(duì)組蛋白去乙酷化酶（HDAC)具有抑制作用。組蛋白去乙酷化酶抑制 劑通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙酷化程度，提高p21等基因的表達(dá)水平等途徑，抑制腫瘤細(xì) 胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和（或）調(diào)亡。組蛋白去乙酷化酶抑制劑已成為腫瘤祀向治療的 研究新熱點(diǎn)，其對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制作用和抗腫瘤血管生成作用也被證實(shí)。
[0003]目前，合成S挫骨架的方法主要集中在：1，3-偶極子疊氮-烘環(huán)加成作用（AAC)， 但反應(yīng)前體的多步合成限制了它的進(jìn)一步應(yīng)用；具有張力的烘參與的環(huán)加成已經(jīng)成為非常 重要的合成工具并被大量應(yīng)用；與拉電子官能團(tuán)共輛的烘也可W通過(guò)溫和的條件合成= 挫；與幾基共輛的締胺或締醇也可W和疊氮化合物經(jīng)過(guò)環(huán)加成/消除反應(yīng)合成=挫。但是， 很明顯，所有運(yùn)些已報(bào)道的締酷胺=挫化合物需要非常繁瑣的多步合成，沒有W廉價(jià)易得 的化合物為起始原料，通過(guò)簡(jiǎn)單并直接的辦法去合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一類多官能團(tuán)化的締酷胺=挫化合物，并為 該類化合物提供一種起始原料簡(jiǎn)單易得、合成路線簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)產(chǎn)率高的合成 方法。
[0005] 解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是該締酷胺1=挫化合物的結(jié)構(gòu)式如下所 示：
[0006]
[0007]式中Ri代表H或C廣〇4烷基，優(yōu)選Ri代表H或甲基；R2代表H、Cl~〇4烷基、締 丙基中的任意一種；R3代表Cl~C4烷基、C4~Ce環(huán)烷基、C2~C4締基、苯基、芐基、Cl~C4烷基取代的苯基、Cz~C4締基取代的苯基、面素取代的芐基、烷氧基取代的芐基中的任意一 種，優(yōu)選R3代表C1~C4烷基、C4~Ce環(huán)烷基、C2~C4締基、苯基、芐基、4-甲基苯基、4-異 丙基苯基、Cz~C4締基取代的苯基、4-漠代芐基、4-甲氧基芐基中的任意一種；R嘴R5各自 獨(dú)立的代表H、Cl~C4烷基、苯基、芐基、CI~C4烷基取代的苯基、面素取代的苯基、乙烘基 中的任意一種，優(yōu)選R4和R5各自獨(dú)立的代表H、Ci~C4烷基、苯基、芐基、4-甲基苯基、4-氯 苯基、乙烘基中的任意一種。
[0008] 上述締酷胺=挫化合物的合成方法為：W二氯甲燒為溶劑，將式I所示的5-面 代-2-慷醇類化合物與式II所示的疊氮化物、式III所示的胺按摩爾比為1:1~1.3:1~ 1.3,在TiCl4和季胺堿的作用下，-20°C~室溫反應(yīng)，得到締酷胺=挫化合物，其反應(yīng)路線如 下所示：
[0010] 式I中X代表化或Cl。
[0011] 上述的TiCl4的加入量為5-面代-2-慷醇類化合物摩爾量的1~1. 3倍。
[0012] 上述的季胺堿為化晚、S乙胺或N，N-二異丙基乙胺，其加入量為5-面代-2-慷醇 類化合物摩爾量的1.5~2倍。
[0013] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0014] 本發(fā)明從簡(jiǎn)單易得的原料烷基或芳基疊氮、各種胺和各種取代的5-面代-2-慷醇 出發(fā)，通過(guò)一個(gè)路易斯酸促進(jìn)的巧+2]-環(huán)加成、巧喃開環(huán)、酷胺化串聯(lián)反應(yīng)，一鍋反應(yīng)生成 狂)-構(gòu)型的1，2, 3-=挫與締酷胺共輛的骨架結(jié)構(gòu)。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，所用試劑為低成本 路易斯酸，且底物適用范圍廣泛，締酷胺S挫的收率高，可用于合成一系列高官能團(tuán)取代的 復(fù)雜締酷胺S挫化合物，具有高度的步驟經(jīng)濟(jì)性、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和狂)-構(gòu)型的立體專一 性。所合成的締酷胺=挫化合物可用于抑制組蛋白去乙酷化酶（HDAC)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于運(yùn)些實(shí) 施例。
[001引實(shí)施例1
[0017] 化合成結(jié)構(gòu)式如下的狂)-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷 胺為例，所用原料及其合成方法如下：
[0018]
[0019]將 176mg(l.Ommol) 5-漠-2-慷醇、125mg(l.Immol)環(huán)己基疊氮、93mg(l.Immol) 苯胺加入5mL二氯甲燒中，置于-20°C冰鹽浴中，攬拌，然后緩慢滴加0. 21mL(l. 5mmol)S乙 胺和I.I血lmol/LTiCl4(l.lmmol)的二氯甲燒溶液，室溫?cái)埌?0分鐘，反應(yīng)混合物用飽和 胞肥〇3澤滅，然后用20mL乙酸稀釋，再用飽和食鹽水洗（2X5mL)，用乙酸（2X10mL)萃取， 有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥并過(guò)濾，濃縮后W石油酸與乙酸乙醋的體積比為1:1的混合液為 洗脫劑進(jìn)行柱色譜分離，得到狂)-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷胺 222mg，其收率為 75%，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：?NMR(400MHz，CDCI3) 5 :10. 13(s，lH)，8. 43(s， 1H)，7. 62(d，J= 7. 9Hz，2H)，7. 24(t，J= 7. 9Hz，2H)，7. 01(t，J= 7. 4Hz，lH)，6. 81(d，J= 13. 0Hz，lH)，5. 98(d，J= 13. 0Hz，lH)，4. 34(tt，J= 11.8、3. 8Hz，lH)，2.ll(dd，J= 18. 0、 6. 9Hz，2H)，I. 87-1. 78(m，2H)，I. 78-1. 61 (m，2H)，I. 43-1. 27(m，2H)，I. 25-1.ll(m，2H); 口CNMR(150MHz，CDCI3) 5 :164. 0,142. 6,138. 3,128. 8,127. 6,124. 9,124. 1，122.8,120. 2， 60. 3,33. 2,25. 0,24.8;HRMS巧SI)CnH2〇N4NaO[M+Na]+:理論值 319. 1535,實(shí)測(cè)值 319. 1520。
[0020] 實(shí)施例2
[0021] 在實(shí)施例I中，所用的S乙胺用等摩爾的化晚替換，其他步驟與實(shí)施例I相同，得 到狂)-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷胺174mg，其收率為59 %。 [002引 實(shí)施例3
[0023] 在實(shí)施例1中，所用的S乙胺用等摩爾的N，N-二異丙基乙胺替換，其他步驟與實(shí) 施例1相同，得到狂)-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷胺195mg，其 收率為66%。
[0024] 實(shí)施例4
[00幼 化合成結(jié)構(gòu)式如下的狂)-N-下基-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）丙締 酷胺為例，所用原料及其合成方法如下：
[0026]
[0027] 在實(shí)施例1中，所用的苯胺用等摩爾的正下胺替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得 到狂)-N-下基-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）丙締酷胺174mg，其收率為63 %， 結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：?NMR化OOMHz,CDCI3) 5 ;8. 55(s，lH)，7. 04-6. 94(m，lH)，6. 85-6. 76(m， 1H)，5. 79(d，J= 12. 9Hz，lH)，4. 37(tt，J= 11.8、3.細(xì)z，lH)，3. 27(dd，J= 13. 0、 7. lHz，2H)，2. 17-2.ll(m，2H)，I. 89-1. 82(m，2H)，I. 78-1. 67(m，2H)，I. 55-1. 45(m，2H)， 1.45-1.29(m，4H)，1.26-l. 17(m，2H) ,0.90-0. 84(m，3H);"CNMR(150MHz，CDCl3) 5 :165. 7， 142. 8,127. 8,124. 7, 121. 6,60. 2, 39. 3,33. 4,31. 5, 25.I，25. 0,20. 1，13. 7;HRMS(ESI) CisH24N4rM)[M+Na]+:理論值 299.ISAS,實(shí)測(cè)值 299.1s32。
[002引 實(shí)施例5
[0029] 化合成結(jié)構(gòu)式如下的狂)-3-(I-環(huán)己基-lH-1，2, 3-S挫-4-基）-N，N-二乙基丙 締酷胺為例，所用原料及其合成方法如下：
[0030]
[0031] 在實(shí)施例I中，所用的苯胺用等摩爾的二乙胺替換，其他步驟與實(shí)施例I相同， 得到狂)-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N，N-二乙基丙締酷胺155mg，其收率為 56%，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：?NMR(400MHz，CDCI3) 5 :8. 38(s，lH)，6. 97(d，J= 12.6Hz，lH)， 6. 19(d，J= 12. 7Hz，lH)，4. 42(ddd，J= 11.8、8. 2、3. 8Hz，lH)，3. 47(q，J= 7.lHz，2H)， 3. 38 (q，J= 7.IHz，2H)，2. 19 (d，J= 12. 3Hz，2H)，I. 92 (d，J= 13. 5Hz，2H)，I. 86-1. 70 (m， 2H)，1.44(dd，J= 25. 9、12. 9Hz，2H)，1.36-1.23(m，2H)，l. 18(dt，J= 13. 8、7.lHz，6H);"C NMRdOOMHz，CDCI3) 5 :166. 6,142. 6,127. 6,123. 1，120. 2,60. 1，42. 7,39. 9,33. 3,25. 1， 25. 03,14. 3,13.I;HRMS(ES〇Ci5H24N4rM)[M+Na]+:理論值 299. 1848,實(shí)測(cè)值 299. 1832。
[00礎(chǔ)實(shí)施例6
[003引 W合成結(jié)構(gòu)式如下的（幻-N-芐基-3-(1-環(huán)己基2, 3-二挫-4-基）丙締 酷胺為例，所用原料及其合成方法如下：
[0034]
[0035] 在實(shí)施例1中，所用的苯胺用等摩爾的節(jié)胺替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得 到狂)-N-芐基-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）丙締酷胺220mg，其收率為71 %， 結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：?NMR(400MHz，CDCI3) 5 :8. 57(s，lH)，7. 28-7. 16(m，6H)，6. 84(d，J= 12. 8Hz，lH)，5. 81(d，J= 12. 8Hz，lH)，4. 47(d，J= 5. 8Hz，2H)，4. 36(tt，J= 11.8、3.細(xì)z， 1H)，2. 13(dd，J= 12. 9、2. 4Hz，2H)，1.90-1.80(m，2H)，l. 72(m，2H)，1.44-l. 31(m，2H)， I. 27-1. 17 (m，2H) ;1化NMR(150MHz，CDCl3) 5 :165. 6,142. 7,138. 1,128. 6,128. 6,127. 7， 127. 4,124. 8,121.0,60. 2,43.5,33. 3, 25. 1,25.0 出觀5巧5〇Cl化2N4化〇[M+Na]+:理論值 333. 1691，實(shí)測(cè)值 333. 1673。
[003引 實(shí)施例8
[0037] W合成結(jié)構(gòu)式如下的狂)-N-(仲下基）-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基） 丙締酷胺為例，所用原料及其合成方法如下：
[0038]
[0039] 在實(shí)施例1中，所用的苯胺用等摩爾的仲下胺替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得 到狂)-N-(仲下基）-3-(1-環(huán)己基-1H-1，2,3-S挫-4-基）丙締酷胺190mg，其收率為 69%，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為袖NMR(400MHz，CDCI3) 5 :8. 63(s，lH)，6. 89(d，J= 12.細(xì)z，lH)， 6. 56 化，1H)，5. 82(d，J= 12. 8Hz，lH)，4. 44(tt，J= 11.8、3. 9Hz，lH)，4. 02-3. 94(m，lH)， 2. 20 (dd，J= 12. 9、2. 4Hz，2H)，I.96-1. 87 (m，2H)，I.87-1. 72 (m，2H)，I.58-1. 48 (m，2H)， 1.48-1.37(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)，l. 18(d，J=6. 6Hz，3H)，0. 93(t，J= 7. 4Hz，3H);"C NMRdOOMHz，CDCI3) 5 :165. 0,142. 8,128. 1，124.8,121. 6,60. 2,46. 7,33. 4,29. 5,25. 1， 25. 0,20. 3,10. 3 ;HRMS巧SリCl5H24N4NaO[M+Na]+:理論值 299. 1848,實(shí)測(cè)值 299. 1835。
[0040] 實(shí)施例9
[0041] 化合成結(jié)構(gòu)式如下的（Z)-3-(I-環(huán)己基-lH-1，么3-S挫-4-基）-N-(丙-2-烘-I-基） 丙締酷胺為例，所用原料及其合成方法如下：
[0042]
[0043] 在實(shí)施例1