一種黃酮類化合物5-o-糖苷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種黃酮類化合物5-0-糖苷的制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 黃酮類化合物是在植物中分布非常廣泛的一類天然產(chǎn)物，其在植物的生長，發(fā)育， 開花，結(jié)果及防菌防病等方面都起著非常重要的作用。其典型代表包括水飛薊賓（保肝）， 木犀草素（抗菌），染料木素（抗HIV)，黃柏苷（抗癌），葛根素（擴冠）等。因此，這類化 合物具有非常廣闊的藥物開發(fā)前景。
[0003] 黃酮5-0-糖苷的及黃酮醇類化合物是其中一類重要的天然產(chǎn)物黃酮苷， 它廣泛存在于自然界中，且表現(xiàn)出很好的抗糖尿病活性（DengY. -L.Biol.Pharm. Bull. 2007, 30, 1123 ；Miyakoshi,M.Nat.Med. 2005, 59, 113 ；ffhiters,S.G.ChemBioChem 2008, 9, 433.)，因而具有良好的要用前景。而由于分子內(nèi)氫鍵的存在，構(gòu)建5位羥基 的糖苷鍵一直是黃酮苷合成中的一個難點，目前只有少數(shù)幾位化學家完成了黃酮化合 物 5-〇_ 糖苷的合成[(a)Schmidt,R.R.Synthesis, 1993, 325. (b)Alluis,B.Helv.Chim. Acta, 2001, 84, 1133. (c)Kajjout,M.Tetrahedron, 2011, 67, 4731.]。但這幾種方法均具有 產(chǎn)率低，適用范圍窄的缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明為了克服現(xiàn)有的黃酮5-0-糖苷的制備方法中，產(chǎn)率低下，適用糖基種類有 限等缺陷，提供一種黃酮類化合物5-0-糖苷的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的制備方法可適用于制備不同糖基取代的黃酮5-0-糖苷化合物，且反應 條件溫和，綠色環(huán)保，產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度較高。
[0006] 本發(fā)明是通過以下步驟來實現(xiàn)的：
[0007] 將黃酮受體2和糖基炔酯給體3進行糖苷化反應，即可制得黃酮5-0-糖苷化合物 1 ;
[0008]
[0009] 其中，&為本領(lǐng)域常用的羥基保護基，所述的保護基較佳的為芐基（Bn)，己酰基， 叔丁基二甲基硅基（TBS);
[0010] 私為!1或者0R'，其中R'為本領(lǐng)域常用的羥基保護基，所述的保護基較佳的為芐 基（Bn)，己酰基，叔丁基二甲基硅基（TBS);
[0011] R3為全保護的β-D-葡萄糖基、全保護的α-D-葡萄糖基、全保護的β-D-半乳 糖基、全保護的a -D-半乳糖基、全保護的β -D-甘露糖基、全保護的a -D-甘露糖基、全 保護的β-D-木糖基、全保護的α-D-木糖基、全保護的i3-D_2-氨基葡萄糖基、全保護 的a -D-2-氨基葡萄糖基、全保護的a -L-鼠李糖基、全保護的β-L-鼠李糖基、全保護的 a -D-核糖基、全保護的β -D-核糖基、全保護的a -L-核糖基、全保護的β -L-核糖基、 全保護的a-D-阿拉伯糖基、全保護的β-D-阿拉伯糖基、全保護的a-L-阿拉伯糖基、全 保護的β-L-阿拉伯糖基、全保護的a-L-巖藻糖基、全保護的β-L-巖藻糖基、全保護的 β -D-葡萄糖醛酸基、全保護的a -D-葡萄糖醛酸基、全保護的β -D-半乳糖醛酸基、或者全 保護的a -D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保護基為乙?；?、苯甲酰基或芐基；
[0012] r4表示未取代、單取代、二取代、三取代或四取代，r4Sh、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、勵2基、三氟甲基和三氯甲基中的一種或多種；
[0013]馬為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、鄰甲氧基苯基或鄰硝基苯基。
[0014]本發(fā)明中，私優(yōu)選為全保護的β -D-葡萄糖基、全保護的a -D-葡萄糖基、全保護 的β -D-半乳糖基、全保護的a -D-半乳糖基、全保護的a -L-鼠李糖基、全保護的β -L-鼠 李糖基；其中糖上的保護基優(yōu)選為苯甲酰基。
[0015]本發(fā)明中，所述的"全保護的……糖基"是指糖基上的羥基均被本領(lǐng)域常規(guī)的羥基 保護基（如苯甲?；┍Ｗo起來的糖基。
[0016]本發(fā)明中，所述的制備黃酮5-位氧苷化合物1的糖苷化反應的方法和條件可為本 領(lǐng)域類似的糖苷化反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中， 惰性氣體保護下，在親炔基路易斯酸的作用下，將黃酮受體2和糖基炔酯給體3進行糖苷化 反應，即可。
[0017] 其中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域所用的常規(guī)溶劑，較佳的為干燥的有機溶劑，最 好為新蒸溶劑，如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一種或多種，更佳的為干燥的二氯 甲燒。有機溶劑與黃酮受體2的體積質(zhì)量比較佳的為2~10ml/mmol，更佳為3ml/mmol。
[0018]所述的惰性氣體較佳的為干燥的惰性氣體，如高純氬氣和/或高純氮氣。
[0019]所述的親炔基路易斯酸較佳的為AuCl、AuC13、AuLOTf、AuLNTf、HgOTf和PtCl2*的一種或多種，其中，L為本領(lǐng)域常規(guī)的膦配體，如三丁基膦、三乙基膦、三苯基膦或三金剛 烷基膦，優(yōu)選三苯基膦。所述的親炔基路易斯酸的用量較佳的為糖基炔酯給體3的摩爾量 的0. 001~1倍，更佳的為0. 2倍。
[0020]所述的制備黃酮5-0-糖苷化合物1的糖苷化反應的溫度較佳的為0~80°C，更佳 的為30°C。所述的糖苷化反應的時間，一般為2~24小時，更佳的為4小時。
[0021]所述的制備黃酮5-位氧苷化合物1的糖苷化反應在干燥劑的存在下進行，所述的 干燥劑較佳的為3人分子篩、4·臭分子篩、5 A分子篩、酸洗的3A分子篩、酸洗的4 Λ.分子 篩、酸洗的5 ?分子篩、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水硫酸銅和無水硫酸鎂中的一種或多 種。干燥劑的用量較佳的為黃酮受體2的摩爾量的1. 0~4. 0倍，更佳的為2. 0倍。
[0022]本發(fā)明中，所述的糖基炔酯給體3由下列方法制得：將化合物R30H和化合物4進 行酯化反應，即可；
[0023]
[0024] 其中，各基團的定義均同前所述。
[0025] 所述的酯化反應的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類反應的常規(guī)方法和條件，例如， 可參照文獻（Li, Y. ;Yang，Y. ;Yu，B. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3604)的方法進行。本發(fā) 明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，在惰性氣體的保護下，在堿和脫水劑的作用下， 將化合物R3〇H和炔酸4進行酯化反應，即可。
[0026] 其中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域此類反應所用的常規(guī)溶劑，較佳的為干燥的有 機溶劑，最好為新蒸溶劑，如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一種或多種，更佳的為二 氯甲烷。有機溶劑與異頭位裸露的糖R3〇H的體積質(zhì)量比較佳的為2~lOmL/mmol，更佳為 5mL/mmo1〇
[0027] 所述的惰性氣體較佳的為干燥的惰性氣體，如高純氬氣和/或高純氮氣。
[0028] 所述的堿可為本領(lǐng)域此類反應所用的常規(guī)堿，較佳的為DMAP和二異丙基乙基胺。 其與異頭位裸露的糖&0H的摩爾比較佳的為0. 1~3當量，更佳的為1. 2當量。
[0029] 所述的脫水劑可為本領(lǐng)域此類反應所用的常規(guī)脫水劑，較佳的為DCC和/或EDC。 脫水劑的用量可為常規(guī)用量，其與異頭位裸露的糖基R3〇H的摩爾比較佳的為1:1. 5~5. 0。
[0030] 所述的異頭位裸露的糖R3〇H與炔酸4的摩爾比較佳的為1:1. 5~5. 0,更佳的為 2. 0當量。
[0031] 所述的酯化反應的溫度較佳的為0~80°C，更佳的為30°C。所述的酯化反應的時 間一般為2~6小時。
[0032] 本發(fā)明的制備方法中，上述各優(yōu)選技術(shù)特征可任意組合，即得本發(fā)明的各較佳實 例。
[0033] 本發(fā)明的技術(shù)效果是：本發(fā)明是一種高效、易于操作、綠色環(huán)保、底物適用范圍廣 的合成黃酮5-位氧苷化合物1的方法，并且該方法在合成黃酮5-位氧苷化合物及類似物 時，具有很好的區(qū)域選擇性，即將糖基選擇性引入到5位，無6位碳糖苷化副反應發(fā)生，因此 本發(fā)明的制備方法的發(fā)現(xiàn)將有利于黃酮5-位氧苷化合物的開發(fā)利用。
【具體實施方式】
[0034] 下面將結(jié)合實施例1一11詳細說明本發(fā)明所具有的有益效果，旨在幫助閱讀者更 好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，但不能對本發(fā)明的實施和保護范圍構(gòu)成任何限定。
[0035] 下述各實施例中涉及到的室溫為20~35 °C。
[0036] 實施例1
[0037] 3, 7, 4' -三-0-叔丁基二甲基硅基-5-0- (2, 3, 4, 6-四-0-苯甲?；?β -D-葡萄 糖）山奈酚糖苷的制備
[0038]
[0039] 步驟1 :全苯甲酰基保護的葡萄糖給體的合成：
[0040]
[0041] 氮氣保護下，將異頭位裸露的全Bz保護的葡萄糖（5g, 8. 4mmol)及鄰炔基苯甲 酸（1.87g, 10.lmmol)溶于干燥的DCM(lOmL)中，然后向體系中加入EDCI(2g, 10.lmmol)， DMAP(lg，lOmmol)和DIPEA(3ml，16. 7mmol)，并于室溫下攪拌3h，TLC跟蹤至反應結(jié)束。將 反應體系減壓濃縮粗產(chǎn)品，然后柱層析得葡萄糖炔酯給體(6.lg，95% );
[0042] 步驟2 :3, 7, 4' -三-0-叔丁基二甲基硅基山奈酚的制備
[0043]
[0044] 氮氣保護下，將山奈酚（2g，7mmol)和TBSC1 (4. 2g，28mmol)溶于干燥的DMF(5mL) 中，室溫反應，TLC跟蹤至反應結(jié)束。將反應體系用DCM萃取，水洗滌，再依次用飽和食鹽水 洗滌，無水硫酸鈉干燥。所得濾液減壓濃縮后柱色譜分離得目標產(chǎn)物（3. 6g，81%);
[0045] 步驟3 :3, 7, 4' -三-0-叔丁基二甲基硅基-5-0-(2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰 基-β-D-葡萄糖）山奈酚糖苷的制備
[0046]
[0047] 氮氣保護下，將全苯甲?；Ｗo的葡萄糖給體（115mg, 0. 15mmol)和3, 7, 4' -三叔 丁基二甲基硅基山奈酚（62mg，0.lmmol)溶于干燥的DCM(3mL)中，反應體系在室溫下攪拌 30min后，加入Ph3PAuNTf2(22mg，0. 03mmol)，室溫攪拌直至反應完全。反應體系減壓濃縮后 得粗產(chǎn)品，柱層析純化得目標產(chǎn)物（l〇3mg，90% )
[0048] [ ]$ = 6.0 (c 1. 0, CHC13) JH匪R(400MHz，CDC13) δ 8. 07(d，J = 7. 32Hz ,2H), 7. 93-7. 87 (m, 6H), 7. 82 (d, J = 8. 64Hz, 2H), 7. 52-7. 28 (m, 12H), 6. 91 (d, J = 8. 68Hz, 2H), 6. 62-6. 60 (m, 2H), 6. 04-5. 95 (m, 2H), 5. 86 (t, J = 9. 4Hz, 1H), 5. 71 (d, J = 6. 92Hz, 1H), 4. 61 (dd, J = 3. 1, 12. 2Hz, 1H), 4. 50 (dd, J = 4. 6, 12. 0Hz, 1H), 4. 23-4. 20 (m, 1 H), 1. 00 (s, 9H), 0. 95 (s, 9H), 0. 75 (s, 9H), 0. 23 (s, 6H), 0. 22 (s, 3H), 0. 21 (s, 3H), 0. 01 (s, 3 H)，0 (s, 3H) ;13C NMR(100MHz, CDC13) δ 172. 5, 166. 0, 165. 8, 165. 2, 165. 1，159. 3, 157. 6, 15 7. 1, 155. 9, 149. 5, 137. 7, 133. 0, 130. 1, 129. 8, 129. 7, 128. 4, 128. 3, 128. 1, 119. 8, 110. 8, 1 09. 7, 103. 9, 99. 9, 77. 3, 77. 2, 77. 0, 76. 7, 73. 1, 72. 5, 72. 0, 69. 6, 65. 5, 63. 0, 29. 7, 25. 8, 2 5. 7, 25. 5, 18. 7,