殺寄生蟲的化合物、方法和制劑的制作方法
【專利說明】殺寄生蟲的化合物、方法和制劑
[0001] 外寄生蟲諸如蚤、虱、蠅、蚊、蜱和螨以及內(nèi)寄生蟲諸如胃腸道線蟲、吸蟲和絲蟲 對于人和動物同樣是有問題的。這類寄生蟲通過減少體重增加、導致質(zhì)量差的獸皮、毛和 肉，并且在一些情況下導致死亡而嚴重影響馴養(yǎng)動物產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)力。外和內(nèi)寄生蟲還部 分地導致疾病傳播以及食物和伴侶動物的不適。具體地，已知外寄生蟲攜帶和傳播多種 微生物病原體，包括細菌、病毒和原生動物寄生蟲，其中的許多對人類、其它溫血哺乳動物 和禽類是致病性的。其中涉及外寄生蟲的疾病包括、但不限于：瘧疾、淋巴和血液傳播的 絲蟲病、沙眼、錐蟲病、利什曼病、洛磯山斑疹熱、萊姆病、巴貝蟲病和由例如沙門氏菌屬 (Salmonella)、大腸桿菌（E.coli)和彎曲桿菌屬（Campylobacter)引起的食物傳播的疾 病。
[0002] 殺寄生蟲劑侵襲的醫(yī)學重要性已經(jīng)促進能夠控制這些的試劑的開發(fā)。例如，控制 殺寄生蟲的侵襲的常見方法通常已經(jīng)集中于殺昆蟲劑的使用，其經(jīng)常由于一種或多種下列 原因而不成功或不令人滿意：（1)所有者或應用者順應性的失?。ㄐ枰l繁施用）；（2)動 物對殺蟲劑產(chǎn)品或施用方式的行為或生理學耐受不良；（3)對試劑具有抗性的外寄生蟲的 出現(xiàn)；和（4)對環(huán)境的負面影響和/或毒性。
[0003] 具體地，蜱寄生于野生動物以及馴化動物和人類，并且已知或疑似會引起病原體 (包括細菌、病毒和原生動物寄生蟲)的傳播。目前，認為蜱是世界上繼蚊子之后的人疾病載 體，但是認為它們在北美洲是最重要的病原體載體。蜱侵襲的有效消除是困難的并且經(jīng)常 是不實際的，因為需要對直接宿主以及環(huán)境儲庫進行伴隨處理。目前，通過害蟲綜合治理來 實現(xiàn)蜱控制，在所述害蟲綜合治理中，不同的控制方法適合于一個區(qū)域或?qū)挂粋€蜱物種， 并適當考慮它們的環(huán)境效應。
[0004] 盡管殺昆蟲劑和殺蟲劑的應用已經(jīng)是有益的，但是需要替代性的或改進的化合 物、制劑和方法。合乎需要的化合物、制劑和方法將不僅提供替代療法，而且還將克服目前 方案的一種或多種限制。這樣的限制包括動物和使用者/所有者二者的毒性和安全性、有 限的效力（#/勿，效能和持續(xù)時間）以及耐藥性問題。還影響殺昆蟲劑和殺蟲劑的有益應 用的是施用障礙，其包括施用方式和重復。例如，在維持效力的同時降低施用頻率是合乎需 要的，因為動物的過度和重復治療經(jīng)常是不方便的和/或困難的。
[0005] 本發(fā)明包括用在動物和植物內(nèi)部和表面上的殺寄生蟲化合物、方法和制劑，并且 其提供對抗殺寄生蟲的侵襲、特別是殺外寄生蟲的侵襲的替代選擇。此外，本發(fā)明的某些方 面克服了當前殺昆蟲劑和殺蟲劑的使用中的至少一些限制，特別提供有效的、長期的、安全 的寄生蟲控制。
[0006] 提供了式I的化合物及其鹽：
其中R1是氫或甲基；且R2是
[0007] 本發(fā)明提供了一種制劑，包括藥物制劑，其包含式I的化合物或其鹽和一種或多 種可接受的載體。所述制劑還可以包含至少一種另外的活性成分。本發(fā)明的藥物制劑可以 是人藥物制劑或獸醫(yī)藥物制劑。
[0008] 本發(fā)明提供了控制有此需要的動物的外和內(nèi)寄生蟲侵襲的方法，所述方法包括給 所述動物施用有效量的式I的化合物或其鹽。所述方法還可以提供給所述動物施用至少一 種其它活性成分。
[0009] 本發(fā)明提供了用于預防和治療通過寄生蟲傳播的疾病的方法，所述方法包括給有 此需要的動物施用至少一種本發(fā)明的化合物或其鹽。
[0010] 本發(fā)明提供了用于控制寄生蟲的方法，其特征在于，允許式I的化合物或其鹽對 害蟲和/或它們的生境起作用。本發(fā)明提供了式I的化合物或其鹽用于控制害蟲的用途。
[0011] 本發(fā)明提供了用于治療的式I的化合物或其鹽。本發(fā)明還提供了用于控制外和內(nèi) 寄生蟲侵襲的式I的化合物或鹽。本發(fā)明還提供了式I的化合物或其鹽在制備用于控制外 和內(nèi)寄生蟲侵襲的制劑或藥物中的用途。
[0012] 所述宿主動物可以是哺乳動物或非哺乳動物，諸如禽類(火雞、雞)或魚類。在宿主 動物為哺乳動物的情況下，它可以是人或非人哺乳動物。非人哺乳動物包括家養(yǎng)動物，諸如 家畜動物和伴侶動物。家畜動物包括牛、came11ids、豬、綿羊、山羊和馬。伴侶動物包括狗、 兔、貓和與人類緊密聯(lián)系的擁有和供養(yǎng)的作為人-動物聯(lián)結(jié)的一部分的其它寵物。
[0013] 寄生蟲，有時也被稱作害蟲，包括外寄生蟲和內(nèi)寄生蟲。外寄生蟲包括昆蟲和蜱 螨類害蟲，其通常侵擾或感染動物，并且包括其卵、幼蟲、蛹、若蟲和成蟲階段。這類害蟲 包括蚤、虱、蚊、螨、蜱、甲蟲和吸血、叮咬或討厭的蠅物種。內(nèi)寄生蟲包括通常感染動物 的線蟲類害蟲，并且包括其卵、幼蟲和成蟲階段。這類害蟲包括蠕蟲（鉤蟲、絳蟲、惡絲 蟲）并且是商業(yè)上重要的，因為它們造成動物中的嚴重疾病，例如在綿羊、豬、山羊、牛、 馬、驢、駱駝、狗、貓、兔、豚鼠、倉鼠、雞、火雞、珍珠雞和其它養(yǎng)殖禽類以及外來禽類中。典 型的線蟲是血矛線蟲屬（、毛圓線蟲屬（、奧斯特線蟲屬 (仍ieriagia)、細頸線蟲屬（Afevas?ο 、古柏線蟲屬（CoOjOeria)、蛔蟲屬dcaris)、 仰口 線蟲屬夏伯特線蟲屬（CAsrAeriia)、鞭蟲屬iTrichuris)^Strongyius^Trl'chonema^f>\)%^^Mi^Dictyocaulus)^Capsliarsa^ 蟲屬（/?tera々i6〇、盡崩淡屬（Tbiocara)、禽蛔蟲屬dcarii/ia)、尖尾線蟲屬（ftjyi/r/s)、Ancyiostoma、輯蟲屬iQUncinaria)、弓蟈線蟲屬{.Toxascari^)取熱漱蟲屬iQParascaris)。 吸蟲特別包括片形吸蟲科（/^ascic^iofeae)，特別是肝片形吸蟲（Aascic^aAe/^aiica)。
[0014] 控制表示在動物宿主或植物的內(nèi)部或表面上減輕或消除當前的侵襲或預防侵襲。
[0015] 有效量表示這樣的式I的化合物或其鹽的量：其足以控制外或內(nèi)寄生蟲侵襲，并 且包括造成外或內(nèi)寄生蟲侵襲群體的可測量減小，且因此將依賴于幾個因素。就用在動物 表面上或內(nèi)部而言，所述方法中的式I的化合物或其鹽的范圍包括0.01-1000mg/kg動物 體重，且更理想地包括0. 1-100mg/kg動物體重。施用頻率也將依賴于幾個因素，并且可以 是每天1次、每周1次、每個月1次、每2、3、4或6個月1次施用的單次劑量，或者是持續(xù)由 醫(yī)生、獸醫(yī)或其它有資格的醫(yī)學或獸醫(yī)專業(yè)人員確定的任何持續(xù)時間。可以與式I的化合 物一起施用另外的活性成分。
[0016] 在本申請中使用的藥學上可接受的(例如關(guān)于鹽和制劑組分諸如載體）包括"皮膚 病學上可接受的"和"獸醫(yī)學上可接受的"，且因此獨立地包括人和動物應用。
[0017] 本發(fā)明的化合物的鹽(包括藥學上可接受的鹽）和用于制備它們的常規(guī)方法是 本領(lǐng)域已知的。參屬，房吻，P.Stahl,爭_乂，HandbookofPharmaceuticalSalts: Properties,SelectionandUse, (VCHA/ffiley-VCH, 2002);S.M.Berge,^Λ, αPharmaceuticalSalts,y,JournalofPharmaceuticalSciences,^ 66 ^ ,第 1 期， 1977年1月。
[0018] 可以將本發(fā)明的化合物和它們的鹽配制成用于施用的藥物組合物。這類藥物組合 物及其制備方法是動物(包括人類和非人哺乳動物）領(lǐng)域已知的。參見，例如，remington:TheScienceandpracticeofpharmacy, (A.Gennaro, ，編，第 19 片反，Mack PublishingCo.，1995)?？梢酝ㄟ^多種方法施用制劑，包括口服施用、胃腸外施用諸如注 射（肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射）等；具有或沒有透皮滲透的局部應用， 諸如浸漬、噴霧、沐浴、洗、澆淋和點涂和撒粉等?？梢詫⒘硗獾幕钚猿煞职诤斜景l(fā)明 的化合物或其鹽的制劑中。
[0019] 載體在本文中用于描述制劑中除了活性組分(一種或多種)以外的任何成分。載體 的選擇在較大程度上將取決于諸如下述因素：特定施用模式或應用、載體對溶解度和穩(wěn)定 性的影響以及劑型的性質(zhì)。
[0020] 通過寄生蟲、特別是外寄生蟲(諸如蜱）傳播的疾病是例如細菌、病毒、立克次氏 體和原生動物載體傳播的疾病。通過蟲媒病毒（即節(jié)肢動物傳播的病毒）傳播的病毒性疾 病的例子是：克里米亞-剛果出血熱（CCHF)、熱性疾病、白蛉熱、腦炎、腦膜炎，其由布尼安 病毒科（Bunyaviridae)諸如布尼安病毒屬（Bunyavirus)、內(nèi)羅畢病毒屬（Nairovirus)或 白蛉病毒屬（Phlebovirus)引起；藍舌病、腦膜腦炎、熱性疾病、出血熱，其由呼腸孤病毒科 (Reoviridae)諸如環(huán)狀病毒屬（Orbivirus)、科州蜱傳熱病毒屬（Colitivirus)引起；熱性 疾病、皮疹、腦炎、多關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)炎，其由披膜病毒科（Togaviridae)諸如辛德畢斯病毒 (Sindbisvirus)、切昆貢亞病毒（ChikungunyaVirus)引起；蜱傳腦膜腦炎、登革出血熱、 腦炎、熱性疾病、黃熱病，其由黃病毒科（Flaviviridae)諸如黃病毒屬（Flavivirus)(包括 不同亞群)引起。通過寄生蟲傳播的