生產(chǎn)3,5-二甲基十二烷酸的方法以及4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸的制作方法
【專利說明】生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的方法從及4-錢基-3, 5-二甲 基-3, 5-十二碳二稀酸
[0001] 發(fā)巧背景 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明設及生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的方法，此化合物為加州銀天牛（Prionus californicus)的性信息素，并且設及4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸，其為二甲 基十二燒酸的中間體。
[000引相關技術的描述
[0004] 昆蟲的性信息素通常為由雌性個體釋放的生物活性物質并且該生物活性物質具 有吸引雄性個體的功能。即使少量的性信息素也表現(xiàn)出高吸引活性。性信息素廣泛用作預 測昆蟲爆發(fā)或發(fā)現(xiàn)其地理分布（出現(xiàn)在特定區(qū)域中）的方法或作為蟲害控制的方法。作為 蟲害控制的方法，已經(jīng)在實踐中廣泛地進行被稱作"群誘法"、"引誘加殺沒或吸引加殺滅"、 "引誘加感染或吸引加感染"、或"交配感染"的控制方法。為了利用性信息素，所需量的活 性成分信息素的經(jīng)濟生產(chǎn)對于基礎研究和進一步實際應用來說是必需的。
[0005] 加州銀天牛（Prionus californicus)作為長角甲殼蟲的一種，在美國西北部具有 廣泛的分布。加州銀天牛對于許多種類的多年生植物來說是一種害蟲。在多年生植物中， 此害蟲對啤酒花的損害已成為嚴重的問題。此害蟲具有長達3年到5年的生命周期，但是 其大部分生命是作為幼蟲并會在±壤中，更具體地，在植物（例如啤酒花）被該害蟲損害的 根部或樹干中度過，所W不易通過農(nóng)藥來控制此害蟲。
[0006] Millar等已掲示了由于從該害蟲的提取物的質譜中推測出來的候選化合物的合 成，該害蟲的性信息素為3, 5-二甲基十二燒酸（J.化em. Ecol.，2009, 35, 590-600)。而且在 運篇期刊論文中，Millar等通過2-甲基-1-壬醇的漠化、隨后轉化成相應的格氏試劑、然 后與P-下內(nèi)醋反應合成出該產(chǎn)物。
[0007] 進一步地，化trov等通過在庚基漠化儀和2-氯-3-戊締之間禪合、加入漠化氨、 丙二酸二乙醋的烷基化、所得醋的水解W及脫簇反應合成出3, 5-二甲基十二燒酸（Fette, Seifen, Anstrichmittel, 1959, 61, 940-946)。
[0008] 更進一步地，Millar等通過對2-癸締酸醋進行甲基漠化儀的1，4-不對稱加 成、該醋的還原、維蒂希反應、對由此得到的該不飽和醋再次進行甲基漠化儀的1,4-不 對稱加成，并且最后進行該醋的水解，從而立體選擇性地合成出3, 5-二甲基十二燒酸的 (3R, 5S)-式和（3S，5R)-式（J. Chem. Ecol. ,2011,37, 114-124)。
[0009] 發(fā)巧概沐
[0010] J.化em. Ecol.，2009, 35, 590-600中描述的方法遠非工業(yè)合成方法。運是因為在 反應中使用的0-下內(nèi)醋非常昂貴且工業(yè)上不易得到，并且通過此方法得到的3, 5-二甲基 十二燒酸不能通過蒸饋來純化，使得使用硅膠快速色譜法來分離或者純化。
[0011] Fette, Seifen, Anstrichmittel, 1959, 61, 940-946 中描述的方法也遠非工業(yè)合成 方法。運是因為丙二酸二乙醋的烷基化收率為32%，運是非常低的，且需要在氣體形式的漠 化氨的惡劣條件下進行漠化氨加成。
[0012] 在J. Chem. Ecol. ,2011，37, 114-124描述的方法中，對于由2-壬締二酸合成出 3, 5-二甲基十二燒酸所必需的步驟數(shù)目甚至為6步且進行兩次的不對稱1，4-加成的產(chǎn)物 收率分別低至53%和12%。另一步驟的收率也很低，W至于由2-壬締二酸起始的反應的 總收率僅為1.7%。就硅膠快速色譜法在每一步中分離或純化中間體的使用的觀點而言，該 方法遠非工業(yè)合成方法。另外，得到的3, 5-二甲基十二燒酸僅為粗產(chǎn)物，且該期刊論文并 不包括其純化方法。
[0013] 因此，當使用常規(guī)生產(chǎn)方法時，由于多種原因，例如收率和中間體或預期產(chǎn)物的分 離或純化，人們認為難W工業(yè)生產(chǎn)足夠數(shù)量的3, 5-二甲基十二燒酸。
[0014] 鑒于上述內(nèi)容，完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供簡單且有效地生產(chǎn)3, 5-二 甲基十二燒酸（其是加州銀天牛的信息素的活性成分）的短方法，從而用于供應對生物 活性試驗或農(nóng)業(yè)活性試驗、實際應用或使用所必需的充足量的活性成分；W及供應4-簇 基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸，其是一種可用于生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的中間 體。
[0015] 在本發(fā)明的一方面，提供了生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的方法，其包括如下步驟：
[0016] 將 3-甲基-2-戊締-1，5-二酸二醋（1):
[0017]
[0018] 其中Ri和R2可相同或不同且各自表示具有1至5個碳原子的一價控基，
[0019] 與2-壬酬似：
[0020]
[0021] 進行縮合反應W及隨后的水解反應W得到4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二 締酸（3):
[0022]
[0023] 將該4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸（3)脫簇或者脫簇并水解成為 3, 5-二甲基-2, 4-十二碳二締酸（4):
陽0巧]將3, 5-二甲基-2, 4-十二碳二締酸（4)氨化成為3, 5-二甲基十二燒酸巧）： [0026]
[0027] 在本發(fā)明的另一方面中，還提供了如上述式（3)所表示的4-簇基-3, 5-二甲 基-3, 5-十二碳二締酸，其是用于生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的中間體。
[0028] 如下文所描述的，通過縮合反應和水解反應的步驟得到的產(chǎn)物可包含十種或更多 種不飽和二簇酸異構體的混合物，其進一步可包含通過不飽和二簇酸的分子內(nèi)環(huán)化作用得 到的內(nèi)醋。即使當產(chǎn)物包含不飽和二簇酸異構體混合物時，分離和純化也不是必需的，運是 因為在最終的氨化步驟中碳-碳雙鍵的部分被還原為3, 5-二甲基十二燒酸，其是飽和簇 酸。對于由運些不飽和簇酸的分子內(nèi)環(huán)化得到的內(nèi)醋，在隨后的脫簇步驟中部分或所有的 不飽和二簇酸的反應通過內(nèi)醋進行，所W包含在粗產(chǎn)物中的內(nèi)醋對隨后的步驟沒有影響。 因此，既不需要分離也不需要純化。
[0029] 另一方面，通過脫簇反應或脫簇反應并水解反應的步驟得到的產(chǎn)物可包含十種或 更多種不飽和一元簇酸異構體的混合物，但在隨后的氨化步驟中碳-碳雙鍵的部分被還原 為3, 5-二甲基十二燒酸，其是一種飽和簇酸，所W運些異構體包含在產(chǎn)物中沒有問題。
[0030] 因此在本發(fā)明中，即使在縮合反應和水解反應的步驟中W及在脫簇反應或脫簇反 應并水解反應的步驟中不存在分離或純化，也可僅通過對氨化步驟得到的最終產(chǎn)物蒸饋來 實現(xiàn)純化。
[0031] 因此本發(fā)明可提供能夠僅通過最終產(chǎn)物的蒸饋而不需要至隨后步驟的純化來純 化3, 5-二甲基十二燒酸的生產(chǎn)方法。在此方法中，W簡化的步驟數(shù)目有效生產(chǎn)3, 5-二甲 基十二燒酸。此外，本發(fā)明可提供4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸，其是用于生 產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的中間體。 陽〇扣]優(yōu)洗連施方案詳沐
[0033] 下文將詳細描述本發(fā)明的實施方案，但本發(fā)明并不限于或受限于所述實施方案。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，起始物質為由下列式（1)所示的3-甲基-2-戊締-1,5-二酸二醋。 在式中，R郝R呵為相同或不同且各自表示具有1至5個，優(yōu)選1至3個碳原子的一價控 基。
[0035]
[0036] 由R嘴R嗦示的一價控基的實施例包含鏈狀或支鏈狀的飽和控基，例如甲基、乙 基、正丙基、正下基、正戊基和1-甲基乙基；W及鏈狀或支鏈狀不飽和控基，例如乙締基、 1-丙締基、2-丙締基、2-甲基-1-丙締基、乙烘基、丙烘基和1-下烘基。還可用與上述中 的每一個具有同分異構關系的控基。在一價控基中一個或多個氨原子可被甲基、乙基等取 代。從一價控基的上述實施例中，考慮到在隨后的反應中的反應性或易得性來選擇適當 的一種。例如，當進行隨后所描述的縮合反應和水解反應W將底物（基質）轉化為4-簇 基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸（3)時，因為底物優(yōu)選具有Cl 3烷基或初級控基（其 在水解反應中顯示了較高的反應性），所W Ri和R2的每一個優(yōu)選為甲基、乙基或正丙基。
[0037] 通過已知方法可W合成3-甲基-2-戊締-1，5-二酸二醋（I)，例如，通過在Clive A.化nrick，J.化g.化em. 1975, 40, 1-7中所描述的方法和在本文所引用的參考文件中所描 述的其他方法。
[00測接下來，將描述如下列方案所示的步驟：使3-甲基-2-戊締-1，5-二酸二醋（1) 和2-壬酬（2)進行縮合反應然后水解，W得到包含4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二 締酸（3)的不飽和二簇酸異構體混合物。
[0039]
W40] 在3-甲基-2-戊締