一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雙環(huán)[1. 1. 1]戊焼-1，3-二駿酸二甲醋（CAS: 115913-32-1)的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙環(huán)[1. 1. 1]戊焼-1，3-二駿酸二甲醋及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中 具有廣泛應(yīng)用。目前雙環(huán)[1. 1. 1]戊焼-1,3-二駿酸二甲醋的合成主要W環(huán)了焼衍生物為 原料，通過烷基化反應(yīng)合成雙環(huán)[1. 1. 1]戊焼，該路線收率較低，且在開發(fā)衍生分子方面存 在很大的局限性。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合的 合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的雙 環(huán)[1. 1. 1]戊焼-1,3-二駿酸二甲醋的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法 的技術(shù)問題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案；一種雙環(huán)[1. 1. 1]戊焼-1，3-二駿酸二甲醋的制備方法，包括 W下步驟，本發(fā)明分六步，首先，將化合物1與漠仿在氨氧化鋼溶液條件下得到化合物2 ;然 后與甲基裡作用得到化合物3 ;接著與二己醜在80W到150W的高壓隸燈照射下到化合物4 ; 用次氯酸鋼室溫下處理得到化合物5 ;然后與氯化亞諷反應(yīng)得到化合物6,最后化合物6在 甲醇作用下得到最終產(chǎn)品化合物7,反應(yīng)式如下：
上述反應(yīng)中，第一步反應(yīng)氯仿用量為2當量；第二步反應(yīng)甲基裡用量1. 5當量；第H步 反應(yīng)二己醜用量2當量；第四步反應(yīng)次氯酸鋼用量為2當量。
[0005] 本發(fā)明的有益效果；本發(fā)明提供了一種合成雙環(huán)[1. 1. 1]戊焼-1,3-二駿酸二甲 醋的方法，與傳統(tǒng)的方法相比，該方法路線短，收率可高達10. 5%，反應(yīng)易于放大，操作方便， 適于合成其他衍生結(jié)構(gòu)的分子。
【具體實施方式】
[0006] 本發(fā)明反應(yīng)式如下：
[0007] 實施例1 ;a、將化合物I (100 g，0. 8 mol)與18-冠-6離巧g)和頻哪醇（8 g)溶 解在漠仿中（400 g)在10°C到25°C下滴加氨氧化鋼（質(zhì)量百分濃度30%，1. 0 L)水溶液， 然后該反應(yīng)體系在室溫下攬拌24小時。TLC (石油離/己酸己醋=10/1，體積比，下同）顯 示反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系濃縮后，經(jīng)色譜柱純化(石油離/己酸己醋=5/1到1/1)得到化合物 2 純品（168g)，收率 70. 7〇/〇。
[0008] 5 3. 301 (S, 4H), 1. 061 (S, 2H). K將化合物2 (101 g，0. 338 mol)溶解在四氨巧喃（200血）中，在-30°C到-40°C下滴 加甲基裡的四氨巧喃溶液（1.6M，600 mL)。滴加結(jié)束后，反應(yīng)體系緩慢升到室溫攬拌2小 試。得到化合物2的溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
[0009] C、在得到的化合物2的溶液中添加二己醜（35mL)，控制溫度在15°C到25°C下，在 80W到150W的中壓隸燈照射下反應(yīng)16小時。反應(yīng)體系直接濃縮得到粗品，用正己焼重結(jié)晶 得到化合物4純品（23g)，收率43%。
[0010] 5 2. 391 (S, 6H), 2. 130 (S, 6H)。
[0011] t將化合物4 (23 g)溶解二氧六環(huán)中（100 mL)，然后在1(TC -15C滴加到次氯酸 鋼溶液（1L)中，繼續(xù)攬拌4小時，然后加入硫代硫酸鋼化g)。反應(yīng)體系用氯仿（400 mLX 3) 洗涂。水相用濃鹽酸酸化到抑<1，接著用己酸己醋（500 mLX3)萃取。合并己酸己醋萃取 相后，用保和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，過濾濃縮得到化合物5 (11. 5g)，收率50%。 [001引 5 2. 391 (S, 6H)。
[0013] e、將化合物5 (11. 5 g，73. 7 mmol)溶解于氯化亞諷（200 mL)中，回流反應(yīng)5小時。 TLC (石油離/己酸己醋=10/1)顯示反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系直接減壓濃縮得到化合物6,并 直接用于下一步反應(yīng)。
[0014] f、上一步得到的化合物6粗品直接溶于甲醇UOOmL)中，加熱回流4小試，濃縮后 得到化合物7的粗品。用石油離重結(jié)晶得到化合物7的純品（12.2 g)，收率90%。
[0015] 5 3. 595 (S, 6H), 2. 225 (S, 6H)。
[001引實施例2 :曰、將化合物H500 g，4 moU與18-冠-6離（25 g)和頻哪醇（40 g)溶 解在漠仿中（2 kg)在10°C到25°C下滴加氨氧化鋼（質(zhì)量百分濃度30%，5. 0 L)水溶液. 然后該反應(yīng)體系在室溫下攬拌24小時。TLC (石油離/己酸己醋=10/1)顯示反應(yīng)結(jié)束。 反應(yīng)體系濃縮后，經(jīng)色譜柱純化(石油離/己酸己醋=5/1到1/1)得到化合物2純品（840 g)，收率 70. 7%。
[0017] 5 3. 301 (S, 4H), 1. 061 (S, 2H)。
[0018] b、將化合物2巧05 g，1.69 mol)溶解在四氨巧喃（SOOmL)中，在-30°C到-40°C 下滴加甲基裡的四氨巧喃溶液（1.6M，3.0L)。滴加結(jié)束后，反應(yīng)體系緩慢升到室溫攬拌2 小試。得到化合物2的溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
[0019] C、在得到的化合物2的溶液中添加二己醜（150 mL)，控制溫度在15C到25C下， 在80W到150W的中壓隸燈照射下反應(yīng)16小時。反應(yīng)體系直接濃縮得到粗品，用正己焼重 結(jié)晶得到化合物4純品（115 g)，收率43%。
[0020] 5 2. 391 (S, 6H), 2. 130 (S, 6H)。
[0021] t將化合物4(115g)溶解二氧六環(huán)中（500 mL)，然后在10°C -15°C滴加到次氯酸 鋼溶液（5 L)中，繼續(xù)攬拌4小時，然后加入硫代硫酸鋼（30 g)。反應(yīng)體系用氯仿（1. 5 LX3) 洗涂。水相用濃鹽酸酸化到抑<1，接著用己酸己醋（1.5 LX 3)萃取。合并化OAc萃取相后， 用保和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，過濾濃縮得到化合物5 (57. 5 g)，收率50%。
[0022] 5 2. 391 (S, 6H)。
[0023] e、將化合物5巧7. 5 g，0. 36 mol)溶解于氯化亞諷（800 mL)中，回流反應(yīng)5小時。 TLC(石油離/己酸己醋=10/1)顯示反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系直接減壓濃縮得到化合物6,并 直接用于下一步反應(yīng)。
[0024] f、上一步得到的化合物6粗品直接溶于甲醇（200 mL)中，加熱回流4小試，濃縮后 得到化合物7的粗品。用石油離重結(jié)晶得到化合物7的純品（61 g)，收率90%。
[00巧] 5 3. 595 (S, 6H)，2. 225 (S, 6H)。
【主權(quán)項】
1. 一種雙環(huán)[1.1. 1]戊烷-1，3-二羧酸二甲酯的制備方法，其特征是包括以下步驟： 首先，將化合物1與溴仿在氫氧化鈉溶液下反應(yīng)得到化合物2 ;然后與甲基鋰作用得到化合 物3 ;接著與二乙酰在高壓汞燈照射下得到化合物4 ;用次氯酸鈉室溫下處理得到化合物5 ; 然后與氯化亞砜反應(yīng)得到化合物6,最后化合物6在甲醇作用下得到最終產(chǎn)品化合物7,反 應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙環(huán)[1.1. 1]戊烷-1，3-二羧酸二甲酯的制備方法，其 特征是第三步在80W到150W的高壓汞燈照射下反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙環(huán)[1.1. 1]戊烷-1，3-二羧酸二甲酯的制備方法，其 特征是第一步反應(yīng)氯仿用量為2當量；第二步反應(yīng)甲基鋰用量1. 5當量；第三步反應(yīng)二乙 酰用量2當量；第四步反應(yīng)次氯酸鈉用量為2當量。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯的制備方法，主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明共分六步，首先將化合物<b>1</b>與溴仿在堿性條件下反應(yīng)得到化合物<b>2</b>；然后與甲基鋰作用得到化合物<b>3</b>；接著與二乙酰在高壓汞燈照射下得到化合物<b>4</b>；用次氯酸鈉處理得到化合物<b>5</b>；然后與氯化亞砜反應(yīng)得到化合物<b>6</b>，最后化合物<b>6</b>在甲醇作用下得到最終產(chǎn)品化合物<b>7</b>。反應(yīng)式如下：，獲得的雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯為許多藥物合成的有用中間體或產(chǎn)品。
【IPC分類】C07C67/14, C07C69/753
【公開號】CN105294442
【申請?zhí)枴緾N201410241169
【發(fā)明人】萬曉君, 畢增梁, 王海慧, 沈萬軍, 彭雁南, 程圓, 邵文慶, 陳玉燕, 袁曉斌, 于凌波, 李磊, 哈維杰, 柴艷萍, 周樂樂, 吳璇, 朱喜雯, 馬坤艷, 陳遠麗, 何振民, 馬汝建, 陳民章, 傅小勇, 王文貴
【申請人】上海合全藥物研發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 常州合全藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月3日