一種甲氧芐啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及到一種甲氧節(jié)晚的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氧節(jié)晚，英文/拉下名稱：Trimethoprim,簡稱TMP。本品為白色或類白色結(jié)晶 性粉末；無臭，味苦。本品在氯仿中略溶，在乙醇或丙酬中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸 中易溶。其分子式如下：
[0003] 甲氧節(jié)晚作為經(jīng)典的二氨葉酸還原酶抑制劑已有幾十年的應(yīng)用歷史，由于其良好 的抑菌作用和抗菌增效作用而被廣泛應(yīng)用。近年來甲氧節(jié)晚已從橫胺藥物聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大到 與抗追藥物、頭抱類藥物、止瀉藥物等進(jìn)行聯(lián)合使用，具有很好的協(xié)同增效效果，廣泛應(yīng)用 于臨床治療和畜牧業(yè)上，成為我國醫(yī)藥行業(yè)的支柱產(chǎn)品之一。
[0004] 長期W來，我國采用一條改良的W0-甲氧基丙臘與3,4,5-S甲氧基苯甲醒 (TMB)為原料經(jīng)"單甲酸V'二甲酸"制備TMP的合成路線。由于收率較低，致使TMP的成本 增加。因此研究高收率制備TMP的工藝具有較大的經(jīng)濟(jì)效益。 陽0化]早期的美國專利US3697512、US3878252公開了一種較高收率的甲氧節(jié)晚合成方 法。該方法W0-苯胺基-a-3,4, 5-S甲氧基芐基丙締臘為原料，W94%的收率與鹽酸脈 環(huán)合制得TMP。然而，0 -苯胺基-a-3,4, 5-=甲氧基芐基丙締臘并非簡單獲得的原料，需 用TMB和0 -苯胺基丙臘縮合。
[0006] 冀亞飛等的研究提出了甲氧節(jié)晚的全合成方法(冀亞飛、馬紅梅、虞屯、紅等，甲氧 節(jié)晚的合成一一從工藝研究到生產(chǎn)過程的教學(xué)案例，化工高等教育，2008 (2)，32-35)。該 方法是W對甲酪為起始原料的全合成路線。其中與美國專利不同的是，該方法W丙締臘和 甲醇鋼為中間原料，合成P-3,4,5-S甲氧基苯基-a甲氧甲基丙締臘，之后在甲醇鋼-甲 醇的作用下與脈關(guān)環(huán)縮合得到TMP。
[0007] 上述的反應(yīng)均存在副產(chǎn)物較多，原子利用率不高的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開了一種甲氧節(jié)晚的合成方法，具有較高的原子利用率和溫和的反應(yīng)條 件。該路線對原料的利用率高，反應(yīng)產(chǎn)率好。
[0009] 該方法包括如下步驟： A、 3,4,5-S甲氧基苯甲醒與氯基乙酸乙醋按摩爾比I:1投料，在堿和冠酸的作用下縮 合； B、 對步驟a的產(chǎn)物進(jìn)行氨化還原； C、 步驟b的產(chǎn)物與脈按摩爾比1:1~1.4投料，在乙酢和非質(zhì)子溶劑中縮合，之后在堿和 冠酸的作用下二次縮合、重排； D、 步驟C的產(chǎn)物與對甲基苯橫酷氯按摩爾比1:1~1.05投料反應(yīng)，其產(chǎn)物再進(jìn)行氨化還 原得產(chǎn)品甲氧節(jié)晚；其特征在于，所述步驟a反應(yīng)產(chǎn)物如下式：
所述冠酸和堿的用量摩爾比為1:〇.8~1.2。
[0010] 本合成路線可W用下式表示：
進(jìn)一步的，所述方法還包括步驟E、對產(chǎn)品甲氧節(jié)晚的進(jìn)行提純。
[0011] 所用的提純方法可W是任一化學(xué)領(lǐng)域通用的提純方法，如柱層析法、結(jié)晶法等。優(yōu) 選使用結(jié)晶法。尤其是使用W體積比1:〇.8~1.2混合的乙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，能夠取 得較好的效果(純度> 98.8%)。更優(yōu)選的，是W體積比乙酸：乙醇：水=0. 5 :0. 7~I.I:0. 7~I的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，取得更好的結(jié)果(純度> 99. 5%)。
[0012] 進(jìn)一步的，所述方法的步驟b使用的氨化還原劑為乙棚燒、棚氨化鋼或Pd-C催化 下的氨氣中的一種，優(yōu)選為棚氨化鋼或Pd-C催化下的氨氣，更優(yōu)選為棚氨化鋼。
[0013] 進(jìn)一步的，所述方法的步驟C所使用的非質(zhì)子溶劑為DMF。
[0014] 所述方法的步驟d中采用的氨化還原劑為棚氨化鋼或Pd-C催化下的氨氣。
[0015] 本發(fā)明的合成路線的簡要說明如下： 步驟A中，原料氯基乙酸乙醋在堿和冠酸的作用下失去a位的氨，使氯基a位的碳 帶負(fù)電，進(jìn)攻3,4, 5-=甲氧基苯甲醒的幾基碳發(fā)生親核加成反應(yīng)得到產(chǎn)物。所用的堿為強(qiáng) 堿，可W是烷氧基化的堿金屬，如甲醇鋼或乙醇鋼。為使反應(yīng)順利進(jìn)行，所用的溶劑為非水 溶劑，溶劑優(yōu)選為DMSO(二甲亞諷)、DMF(二甲酯胺)，反應(yīng)溫度為98-125°C。所用的冠酸為 15-冠-5或18-冠-6。所用的堿與原料氯基乙酸乙醋的摩爾比為0.8~1. 2 :1。
[0016] 步驟B中，芐基上的徑基經(jīng)負(fù)氨還原，脫氧生成亞甲基。所用的還原劑為一系列負(fù) 氨還原劑或氨氣，優(yōu)選為乙棚燒、棚氨化鋼、棚氨化鐘或Pd-C催化下的氨氣，更優(yōu)選為棚氨 化鋼。特別的，此處不宜使用四氨裡侶，原因在于四氨裡侶還原性過強(qiáng)，會將氯基一并還原。 另外的，該步驟還可W將芐基徑基氧化成酬，再用經(jīng)典的還原法如黃鳴龍還原或克萊口森 還原將酬還原成亞甲基。
[0017] 步驟C中，脈的一個氨基與上步驟產(chǎn)物的醋基首先在乙酢和非質(zhì)子溶劑中縮合， 在加入了堿后，脈基的另一個氨基與氯基縮合關(guān)環(huán)，在堿的作用下芳構(gòu)化重排得到該步驟 的產(chǎn)物。所述堿為強(qiáng)堿，可W是烷氧基化的堿金屬，如甲醇鋼、甲醇鐘或乙醇鋼。所用的非 質(zhì)子溶劑可W是DMSO或DMF，所用的冠酸為15-冠-5或18-冠-6。反應(yīng)溫度為回流溫度， 優(yōu)選為80-120 °C。
[0018] 步驟D中，對甲基苯橫酷氯（TsCl)與喀晚環(huán)上的徑基反應(yīng)生成對甲苯橫酸醋，在 經(jīng)氨化還原脫去醋基得到產(chǎn)物。所用的氨化還原劑為負(fù)氨還原劑或氨氣，優(yōu)選為乙棚燒、棚 氨化鋼或Pd-C催化下的氨氣中的一種，更優(yōu)選為棚氨化鋼或Pd-C催化下的氨氣。反應(yīng)體 系為非質(zhì)子極性溶劑，如四氨巧喃、二氯甲燒、優(yōu)選為二氯甲燒；優(yōu)選的，體系內(nèi)還加入弱堿 縛酸劑，如=乙胺、=乙醇胺、咪挫、化晚，優(yōu)選為=乙胺。因喀晚環(huán)上N原子鄰位的親核取 代反應(yīng)被活化，只需保持〇-25°C的反應(yīng)溫度即可。
[0019] 本發(fā)明的有益效果在于： 1、 反應(yīng)條件溫和，幾乎無副產(chǎn)物，原子利用率高，產(chǎn)品易于處理和純化； 2、 所用原料均為醫(yī)藥工業(yè)常見的原料或中間體，來源簡單易得，成本可控，利于工業(yè)化 生產(chǎn)； 3、 使用冠酸顯著提高了反應(yīng)產(chǎn)率。
【具體實(shí)施方式】
[0020] W下通過數(shù)個具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。需要注意的是，所舉出的實(shí)施例 僅為幫助理解，并非對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。另外，實(shí)施例不可能窮舉每一個反應(yīng)條件的參 數(shù)范圍，因為本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力在理解本發(fā)明之后，根據(jù)普通技術(shù)知識推斷出合適的