一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氯氮卓由瓦蘭特國際制藥公司（ValeantpharmaceuticalsInc.)原研，1960 年在美國上市。英文名稱：Qilordiazepoxidehy化ochloride;化學(xué)名稱：N-甲基-5-苯 基-7-氯-3H-1，4-苯并二氮卓-2-胺-4-氧化物的鹽酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：
[0003] 鹽酸氯氮卓主要用于治療焦慮性神經(jīng)癥，緩解焦慮、緊張、擔(dān)屯、、不安與失眠等癥 狀；治療失眠癥；治療肌張力過高或肌肉僵直的疾病；與抗癒痛藥合用控制癒痛發(fā)作。美國 上市的鹽酸氯氮卓膠囊臨床應(yīng)用于管理焦慮失調(diào)，短期緩解焦慮癥狀，急性酒精戒斷癥狀 和手術(shù)前恐懼。英國上市鹽酸氯氮卓膠囊臨床應(yīng)用于緩解全身性焦慮癥，其焦慮癥為重度、 對發(fā)生的痛苦自身無法承受，或并發(fā)失眠、短時期的屯、身，軀體或精神疾病。各種病因引起 的肌肉疫李。緩解酒精戒斷急性全身性癥狀。在日本等其它國家還沒有鹽酸氯氮卓上市。
[0004] 關(guān)于制備鹽酸氯氮卓的文獻(xiàn)報道很少。鹽酸氯氮卓的現(xiàn)有制備方法主要是W氯氮 卓為原料，通過與鹽酸成鹽反應(yīng)得到。氯氮卓在有水的情況下和酸反應(yīng)容易發(fā)生降解生成 2-氨基-5-氯二苯甲酬等雜質(zhì)，降低了產(chǎn)品收率和純度。用現(xiàn)有制備方法得到的鹽酸氯氮 卓含有大量結(jié)晶溶劑，無法用干燥等常規(guī)方法除去溶劑，不易得到含量合格的產(chǎn)品；含量合 格的產(chǎn)品，烙點比正常值低5°C，引濕性較高，穩(wěn)定性差，放置會逐漸變黃。影響其長期儲存 和使用。同時引濕性高也直接影響了鹽酸氯氮卓片劑的壓片生產(chǎn)和其它劑型的使用。 陽0化]因此，開發(fā)一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，提高其長期儲藏安全性和配 制加工性能，避免產(chǎn)生質(zhì)量隱患，對于工業(yè)生產(chǎn)具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法。與現(xiàn)有 的制備方法比較，本方法具有反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)工藝簡單，過程容易控制，反應(yīng)收率高，使 用單一溶劑，母液便于回收，成本大大降低，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。本方法制備的鹽酸氯 氮卓具有引濕性小、純度高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
[0007] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明提供W下技術(shù)方案： 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，包括如下步驟： (1) 依次加入氯氮卓和小分子直鏈脂肪酬，攬拌升溫至反應(yīng)溫度。緩慢滴加氯化氨丙酬 溶液。滴加完畢后，保溫反應(yīng)，趁熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品； (2) 將鹽酸氯氮卓粗品加入小分子直鏈脂肪酬中，攬拌升溫至反應(yīng)溫度。保溫反應(yīng)，趁 熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓。
[0008] 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，步驟（1)中，所述的小分子直鏈脂肪酬是 丙酬或下酬，小分子直鏈脂肪酬與氯氮卓的重量用量的比例為4:1~6:1。
[0009] 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，步驟（1)中，所述的反應(yīng)溫度為50~ 60 °C。
[0010] 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，步驟（1)中，所述的氯化氨丙酬溶液，其 濃度為氯化氨的質(zhì)量百分比濃度是20~30%，氯化氨的丙酬溶液與氯氮卓的重量用量的比 例為 0. 6 :1 ~0. 8 :1。
[0011] 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，步驟（2)中，所述的小分子直鏈脂肪酬是 丙酬或下酬，小分子直鏈脂肪酬與氯氮卓的重量用量的比例為6:1~7:1。
[0012] 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，步驟（2)中，所述的反應(yīng)溫度為50~ 60 °C。
[0013] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點： 1) 本方法制備的鹽酸氯氮卓具有引濕性小、純度高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點； 2) 反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)工藝簡單，過程容易控制，反應(yīng)收率高； 3) 反應(yīng)使用單一溶劑，母液便于回收，成本大大降低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0014] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本 發(fā)明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它W任何方式限制本發(fā)明的范圍。 陽01引 實施例1 : 依次加入氯氮卓50g和丙酬200g，攬拌升溫至50~60°C。攬拌下，3. 0小時內(nèi)緩慢滴 加20~30%氯化氨丙酬溶液35g。滴加完畢后，保溫50~60°C反應(yīng)1. 5小時，趁熱過濾。 洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品53g; 將鹽酸氯氮卓粗品53g加入丙酬318g中，攬拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C攬 拌1. 0小時，趁熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮48g，總收率85. 6%，含量99. 7%，烙 點：215. 5 ~216.TC。
[0016] 實施例2: 依次加入氯氮卓50g和丙酬300g，攬拌升溫至50~60°C。攬拌下，3. 0小時內(nèi)緩慢滴 加20~30%氯化氨丙酬溶液40g。滴加完畢后，保溫50~60°C反應(yīng)2. 0小時，趁熱過濾。 洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品50g; 將鹽酸氯氮卓粗品50g加入丙酬300g中，攬拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C攬 拌1. 0小時，趁熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮46g，總收率82. 0%，含量99. 8%，烙 點：215. 1 ~215. 6°C。
[0017] 實施例3: 依次加入氯氮卓50g和丙酬250g，攬拌升溫至50~60°C。攬拌下，2. 5小時內(nèi)緩慢滴 加20~30%氯化氨丙酬溶液30g。滴加完畢后，保溫50~60°C反應(yīng)I. 5小時，趁熱過濾。 洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品51g; 將鹽酸氯氮卓粗品51g加入丙酬357g中，攬拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C攬 拌1. 0小時，趁熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮47g，總收率83. 8%，含量99. 6%，烙 點：215. 3 ~215. 8°C。 陽01引 實施例4 : 次加入氯氮卓50g和下酬200g，攬拌升溫至50~60°C。攬拌下，2. 0小時內(nèi)緩慢滴加 20~30%氯化氨丙酬溶液30g。滴加完畢后，保溫50~60°C反應(yīng)2. 0小時，趁熱過濾。洗 涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品52g; 將鹽酸氯氮卓粗品52g加入下酬312g中，攬拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C攬 拌1. 0小時，趁熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮47g，總收率83. 8%，含量99. 7%，烙 點：214. 3 ~214. 9°C。
[0019] 實施例5 : 次加入氯氮卓50g和下酬300g，攬拌升溫至50~60°C。攬拌下，3. 0小時內(nèi)緩慢滴加 20~30%氯化氨丙酬溶液40g。滴加完畢后，保溫50~60°C反應(yīng)1. 5小時，趁熱過濾。洗 涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品52g; 將鹽酸氯氮卓粗品52g加入下酬364g中，攬拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C攬 拌1. 0小時，趁熱過濾。洗涂，濾干，干燥得到鹽酸氯氮48g，總收率85. 6%，含量99. 9%，烙 點：214. 6 ~215. 2°C。
[0020] 引濕性實驗： 按照中國藥典2010版附錄XIXJ藥物引濕性實驗指導(dǎo)原則進(jìn)行引濕性實驗結(jié)果如下 表：
【主權(quán)項】
1. 一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 依次加入氯氮卓和小分子直鏈脂肪酮，攪拌升溫至反應(yīng)溫度，緩慢滴加氯化氫丙酮 溶液，滴加完畢后，保溫反應(yīng)，趁熱過濾，洗滌，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品； (2) 將鹽酸氯氮卓粗品加入小分子直鏈脂肪酮中，攪拌升溫至反應(yīng)溫度，保溫反應(yīng)，趁 熱過濾，洗滌，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓。2. 如權(quán)利要求1所述的一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，其特征在于：步驟（1) 中，所述的小分子直鏈脂肪酮是丙酮或丁酮，小分子直鏈脂肪酮與氯氮卓的重量用量的比 例為4:1~6:1。3. 如權(quán)利要求1所述的一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，其特征在于：步驟（1) 中，所述的反應(yīng)溫度為50~60°C。4. 如權(quán)利要求1所述的一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，其特征在于：步驟（1) 中，所述的氯化氫丙酮溶液，其濃度為氯化氫的質(zhì)量百分比濃度是20~30%，氯化氫的丙酮 溶液與氯氮卓的重量用量的比例為〇. 6 :1~0. 8 :1。5. 如權(quán)利要求1所述的一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，其特征在于：步驟（2) 中，所述的小分子直鏈脂肪酮是丙酮或丁酮，小分子直鏈脂肪酮與氯氮卓的重量用量的比 例為6:1~7:1。6. 如權(quán)利要求1所述的一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，其特征在于：步驟（2) 中，所述的反應(yīng)溫度為50~60°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種制備引濕性小的鹽酸氯氮卓的方法，包括如下步驟：（1）依次加入氯氮卓和小分子直鏈脂肪酮，攪拌升溫至反應(yīng)溫度。緩慢滴加氯化氫丙酮溶液。滴加完畢后，保溫反應(yīng)，趁熱過濾。洗滌，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓粗品；（2）將鹽酸氯氮卓粗品加入小分子直鏈脂肪酮中，攪拌升溫至反應(yīng)溫度。保溫反應(yīng)，趁熱過濾。洗滌，濾干，干燥得到鹽酸氯氮卓。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)工藝簡單，過程容易控制，反應(yīng)收率高，使用單一溶劑，母液便于回收，成本大大降低，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。本方法制備的鹽酸氯氮卓具有引濕性小、純度高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
【IPC分類】C07D243/20
【公開號】CN105294582
【申請?zhí)枴緾N201510787683
【發(fā)明人】馮旋, 付林, 代先朋, 曾緯, 田玉林, 王勇
【申請人】華中藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月17日