7-epi-紫杉烷類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，設及由7-0-徑基紫杉燒類化合物制備7-epi-紫 杉燒類化合物（也稱為7-〇-徑基-紫杉燒類化合物）的方法，其具有簡單、高效、經濟、環(huán) 保的優(yōu)點。該方法廣泛適用于將含有7-0 -徑基的紫杉燒類化合物制備成7-巧i-紫杉燒 類化合物，收率高且副產物少，純化工藝簡單。適用于7-巧i-紫杉燒類化合物的大規(guī)模生 產。
【背景技術】
[0002] 紫杉醇（Taxor"，化合物1)為一種常見的紫衫燒類化合物，其是從紅豆杉科紅豆 杉屬紅豆杉（Taxusspp. ,Taxaceae)的樹皮中提取的一種二祗類生物堿1，目前是臨床上非 常重要的抗腫瘤制劑，具有很好的抗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等活性。該化合物及其衍生物在 眾多的抗腫瘤制劑中具有十分重要的地位 2。由于紫杉醇獨特的化學結構、顯著的抗腫瘤活 性W及特殊的作用機制在過去二十年來吸引著全世界眾多著名的課題組對其構效關系 進行了系統(tǒng)而又深入的研究，無論是化學合成^還是在新藥研發(fā)面都取得了豐碩的成 果。紫杉醇的抗腫瘤活性主要來自于其與微管蛋白（tubulin)的結合，從而促進微管的聚 合和穩(wěn)定微管的作用通過運一作用影響細胞有絲分裂中紡鍵體的形成，使細胞分裂停 留在G2/M期，從而抑制腫瘤的惡性增殖。
[0003]
[0004] 盡管紫杉醇的抗腫瘤活性非常好，但是卻有一些臨床應用問題亟待解決，其中包 括水溶性差、多藥耐藥性、嚴重的劑量限制性毒性，后者導致諸如骨髓抑制、外周感覺神經 病變、過敏反應等副作用。運些副作用的產生主要是由于紫杉醇的水溶性較差而采用聚氧 乙締藍麻油（化emo地orEU運種常用的抗腫瘤制劑的溶劑造成的。 陽0化]因此對于紫杉醇的改造成為了解決上述問題的重要途徑，運也吸引了世界上大批 的藥物研究者投入到運項具有前景的研究工作中。對紫杉醇及其衍生物的構效關系，國內 外已經有很多綜述進行了系統(tǒng)的報道但是根據(jù)整體的研究狀況來看，紫杉醇及其衍 生物的結構改造取得的顯著成果主要集中在C-7位和C-13位，運也同時突出了運兩個位點 對于紫杉醇及其衍生物抗腫瘤活性的重要性。同時改善紫杉醇的水溶性W及藥代動力學的 ADMET參數(shù)是在保持其活性的前提下結構改造的重要目標。
[0006] 根據(jù)Harris等^的研究發(fā)現(xiàn)，限制紫杉醇口服生物活性的主要原因與分布于腸和 肝臟的P-glycoproteins(P-甜）有關。P-甜屬于ABC家族的藥物轉運體蛋白，具有將藥物 從細胞內往細胞外外排的作用，運是導致耐藥性的產生、藥物系統(tǒng)暴露水平低、限制部分藥 物往腦內的轉運的重要原因之一。但是7-巧i-紫杉醇與P-甜的相互作用要較紫杉醇弱的 多，因此對于改善耐藥性方面會有積極的作用。因此簡便快速的制備7-epi-紫杉燒類化合 物，對于后期紫杉燒類抗腫瘤藥物的結構拓展及研發(fā)會起到很有利的推動作用。
[0007] 化aiKlhary等人IS報道了在無水四氨巧喃中用NaH處理紫杉醇或2' -(S乙基甲 娃烷基）紫杉醇能夠導致7- 0 -徑基的快速表異構化得到7-epi-紫杉醇或2'-(=乙基甲 娃烷基）7-epi-紫杉醇，產率70-80%。但是該方法需要用到強堿NaH,反應條件比較劇烈， 反應過程不容易控制。
[000引 Py等人IS報道了在甲苯中用D腳處理13-乙酷基-10-脫乙酷基己卡亭III或 10-脫乙酷基紫杉醇得到7-巧i-13-乙酷基-10-脫乙酷基己卡亭HI或7-巧i-10-脫乙酷 基紫杉醇，產率80%。但是DBU作為一種有機堿強堿，具有刺激性氣味，同時蒸汽有毒，大規(guī) 模制備對環(huán)境會造成危害。同時該反應條件不容易控制，紫杉燒其他活性位點對該試劑較 為敏感，時間過長會有較多雜質點產生。
[0009] W093/23389公開了一種將7- 0 -徑基紫杉燒衍生物轉化為7-巧i-紫杉燒衍生物 的方法，其中在20至97°C之間，在催化劑量的路易斯酸存在下將7-0 -徑基紫杉燒衍生物 加熱，該反應使用含1至4個碳原子的脂肪醇（例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇）作為溶劑， 所述路易斯酸例如為漠化鋒，加熱時間可W為6小時至8天。但該專利沒有提到收率，同時 實施例中反應時間較長，純化方法較為復雜。
[0010] CN102993136A公開了一種7-巧i-紫杉燒的制備方法，其中通過借助納米催化反 應在弱堿性環(huán)境下實現(xiàn)7- 0 -徑基紫杉燒的高效表異構化，從而高收率地獲得7-a-徑基 紫杉燒，所述弱堿性納米催化劑為納米氧化錯、納米氧化侶、納米氧化巧、納米氧化儀中的 一種或多種混合物，粒徑介于10-200nm，該制備方法的轉化率大于65%。但是對該方法按 照其實施例的方案，在非納米氧巧催化的情況下，不能得到產物。同時由于制備納米催化劑 成本較高，工序復雜，因此該方法具有一定局限性。 陽011] 參考文獻
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【發(fā)明內容】

[0028] 本發(fā)明的一個目的是提供一種由7-P-鞋基紫杉焼類化合物制備7-epi-紫杉焼 類化合物的方法。所述方法具有簡單、高效、經濟